[發(fā)明專(zhuān)利]一種抗癌藥物的晶體化合物及其制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201610765715.5
• 申請(qǐng)日: 2016-08-30
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN106397401B
• 公開(kāi)（公告）日: 2018-11-13
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 李志濱;姚云成;鞏滕文
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 山東羅欣藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司
• 主分類(lèi)號(hào): C07D401/12
• 分類(lèi)號(hào): C07D401/12;A61P35/00
• 代理公司: 暫無(wú)信息
• 代理人: 暫無(wú)信息

本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，公開(kāi)了一種抗癌藥物的晶體化合物及其制備方法。具體地，本發(fā)明公開(kāi)了一種凡德他尼的晶體化合物及其制備方法。本發(fā)明提供的凡德他尼晶體化合物不同于現(xiàn)有技術(shù)，該化合物使用Cu?Kα射線(xiàn)測(cè)量得到的X?射線(xiàn)粉末衍射譜圖如圖1所示。本發(fā)明的凡德他尼化合物具有穩(wěn)定性好、室溫下能夠較長(zhǎng)時(shí)間保存、易溶解于水等優(yōu)點(diǎn)，非常適合臨床應(yīng)用。本發(fā)明還公開(kāi)了該化合物的制備方法，該制備方法操作簡(jiǎn)單，適合大規(guī)模生產(chǎn)。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，公開(kāi)了一種抗癌藥物的晶體化合物及其制備方法。具體地，本發(fā)明公開(kāi)了一種凡德他尼的晶體化合物及其制備方法。

背景技術(shù)

凡德他尼(Vandetanib)是一種多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑，屬苯胺喹唑啉類(lèi)化合物，被稱(chēng)“二代易瑞沙”，不僅作用于腫瘤細(xì)胞的EGFR、VEGFR和RET酪氨酸激酶，還可抑制其他酪氨酸激酶以及絲氨酸/蘇氨酸激酶。凡德他尼是第一個(gè)批準(zhǔn)的髓樣甲狀腺癌(medullary thyroid cancer)治療藥物，適用于治療不能切除、局部晚期或r移的有癥狀或進(jìn)展的髓樣甲狀腺癌。

Vandetanib化學(xué)名稱(chēng)為：4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-[(1-甲基哌啶-4-基)甲氧基]喹唑啉，分子式為C₂₂H₂₄BrFN₄O₂，分子量為475.36?；瘜W(xué)結(jié)構(gòu)式如下：

本領(lǐng)域技術(shù)人員都知道，藥物的多晶形已經(jīng)成為藥物研究過(guò)程和藥品生產(chǎn)質(zhì)量控制及檢測(cè)過(guò)程中必不可少的重要組成部分。對(duì)藥物多晶形的研究有助于新藥化合物生物活性的選擇，有助于提高生物利用度，增進(jìn)臨床療效，有助于藥物給藥途徑的選擇與設(shè)計(jì)，以及藥物制劑工藝參數(shù)的確定，從而提高藥品生產(chǎn)質(zhì)量。同一藥物晶形不同，其生物利用度可能差異顯著。同一種藥物，某些晶形可能比其他晶形具備更高的生物活性。

目前，關(guān)于凡德他尼的晶型研究已經(jīng)公開(kāi)了的專(zhuān)利如下：

專(zhuān)利CN200680036335.2(一水合4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉)公開(kāi)了一水合凡德他尼及一水合凡德他尼的制備方法、包含一水合凡德他尼作為活性成分的藥物組合物、一水合凡德他尼用于制造在溫血?jiǎng)游?如人類(lèi))體內(nèi)產(chǎn)生抗血管生成和/或降低血管滲透性作用的藥物的用途、一水合凡德他尼在治療溫血?jiǎng)游?如人類(lèi))體內(nèi)與血管生成和/或提高的血管滲透性相關(guān)的病狀(如癌癥)的方法中的用途。其說(shuō)明書(shū)中公開(kāi)了凡德他尼的無(wú)水形式和一水合物形式，其中無(wú)水形式的10個(gè)最顯著的X-射線(xiàn)粉末衍射峰2θ角度分別為：15.0、21.4、23.3、20.7、18.9、18.1、23.7、8.3、22.1、29.5；一水合物形式的10個(gè)最顯著的X-射線(xiàn)粉末衍射峰2θ角度分別為：10.8、21.0、18.4、11.9、18.9、18.1、22.1、11.4、20.1、24.0。

專(zhuān)利CN200680036468.X(化學(xué)方法)公開(kāi)了制備某些喹唑啉衍生物或其藥學(xué)可接受的鹽的化學(xué)方法及制備某些用于制備喹唑啉衍生物的中間體的方法，和使用所述中間體來(lái)制備喹唑啉衍生物的方法。特別是用于制備化合物4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉的化學(xué)方法和中間體。其說(shuō)明書(shū)實(shí)施例19公開(kāi)了由該發(fā)明方法合成的無(wú)水凡德他尼的十個(gè)最凸出的X射線(xiàn)粉末衍射峰，其2θ角度分別為：15.0、21.4、23.3、20.7、18.9、18.1、23.7、8.3、22.1、29.5。

我們經(jīng)過(guò)不斷的研究改進(jìn)，在進(jìn)行了大量的試驗(yàn)后，提供了一種新的不同于現(xiàn)有技術(shù)的凡德他尼晶體化合物。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是提供一種抗癌藥物的晶體化合物，該化合物具有穩(wěn)定性好、室溫下能夠較長(zhǎng)時(shí)間保存、易溶解于水等優(yōu)點(diǎn)，非常適合臨床應(yīng)用。

為了實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的目的，采用的技術(shù)方案為：