[發明專利]多尼培南一水合物結晶的制備方法

在審

• 申請號: 201610753686.0
• 申請日: 2016-08-29
• 公開（公告）號: CN107778311A
• 公開（公告）日: 2018-03-09
• 發明（設計）人: 張貴民;白文欽;肖友亮;孫秀玲
• 申請（專利權）人: 魯南制藥集團股份有限公司
• 主分類號: C07D477/20
• 分類號: C07D477/20;C07D477/02
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及一種化合物的制備方法，尤其涉及一種低聚合度、高純度多尼培南一水合物結晶的精制方法。

背景領域

多尼培南(Doripenem，S-4661)為日本鹽野義公司開發的碳青酶烯類新廣譜抗生素，具有抗菌譜廣、對絕大多數β-內酰胺酶穩定的特點。本品于2005年7月25日在日本取得藥品生產許可，2005年9月在日本上市，商品名為Finibax。2007年10月15日，美國FDA批準了強生公司的多尼培南(doripenem，Doribax)注射劑用于治療復雜性腹內感染與復雜性尿道感染如腎盂腎炎。多尼培南一水合物的結構式如下：

多尼培南結構特點是具有1β-甲基和C-2被氨磺酰氨甲基吡咯烷硫代基團取代。其通過與青霉素結合蛋白PBP-2結合，抑制細菌細胞壁合成，顯示出廣譜、高效的抗菌活性。對絕大多數β-內酰胺酶穩定，包括青霉素酶、頭孢菌素酶以及ESBLS(超廣譜β-內酰胺酶)。多尼培南對DHP-I穩定，在體內不被DHP-I降解，可單獨使用。多尼培南對厭氧或需氧的革蘭氏陽性和革蘭氏陰性細菌都有強大的抗菌活性，總體上多尼培南的抗菌活性與亞胺培南、美羅培南以及比阿培南相當。但對G⁺菌的活性強于美羅培南和比阿培南，與亞胺培南相當；對菌G^—的活性強于亞胺培南和比阿培南但略低于美羅培南，尤其是抗綠膿桿菌活性有所增強。

專利CN1432016A中公開了多尼培南的兩種晶型及制備方法。在制備過程中，多尼培南粗品需要溶解到較高溫度(如55℃)的水中，制備成多尼培南的溶液，通過降溫、攪拌、添加晶種等手段，析出晶體，達到純化的目的。但是，β-內酰胺類抗生素在水中的穩定性較差，尤其是在較高溫度和濃度下穩定性更差，容易開環，容易團聚，從而在終產品中會存在純度偏低、聚合度偏高的問題。

專利CN101880282A中公開了一種多尼培南的純化方法。在制備過程中，多尼培南粗品和脯氨酸加入水中，然后加熱升溫到50℃～55℃溶解，通過降溫析晶、添加溶劑等手段，析出晶體，達到純化的目的。但是，本純化方法還是讓多尼培南較長時間的存在于較高溫度的水中，增加了多尼培南開環、團聚的機會，產品質量仍不合乎要求，且加入了脯氨酸，即增加了成本又引入新的雜質。

專利CN102285988A中公開了一種多尼培南的純化方法。在制備過程中，將多尼培南粗品溶解入40℃～70℃水中，降溫、脫色、加入晶種、析晶，達到純化的目的。本方法在溶解后降溫脫色，降低了活性炭的吸附作用，多尼培南開環物與團聚物仍不達標，且產品收率較低。

在已公開的多尼培南一水合物結晶技術方案中，都沒有完善的技術手段來有效的解決多尼培南開環降解和團聚的問題。

發明內容：

本發明的目的是提供一種純度高、低聚合度的多尼培南一水合物結晶的制備方法；該方法工藝簡單，適合工業化生產。

為了實現本發明目的，本發明提供了以下技術方案：

1)多尼培南粗品粉碎；

2)粉碎的多尼培南粗品，加入到45℃～50℃水中，攪拌下溶解，制得溶液Ⅰ；

3)溶液Ⅰ中加入活性炭，攪拌、脫色，過濾，制得濾液Ⅱ；

4)將濾液Ⅱ降溫至5℃～10℃，加入有機溶劑A，攪拌析晶；以及

5)繼續降溫至-10℃～-15℃后，滴加有機溶劑A，繼續析晶、過濾、洗滌、減壓干燥；得到多尼培南一水合物結晶Ⅰ。

其中，步驟1)所述多尼培南粗品按照已報道的任一種制備方法進行合成，例如：ZL2111069.3、ZL95104834.1、ZL95193672.7所公開的合成方法；純度在90％以上；粉碎，最好過100目篩。

步驟2)所述水預熱至45℃～50℃；在攪拌下，加入已粉碎好的多尼培南粗品；為得到純度更高，回收率更好的產品，每克所述多尼培南粗品用10ml～25ml水來溶解，優選15ml～20ml；

步驟3)多尼培南粗品溶解后，立即加入活性炭脫色，脫色在45℃～50℃的溫度范圍下進行；10分鐘后過濾，制得濾液Ⅱ；活性炭可用于吸附雜質，部分不溶的雜質和活性炭一起過濾除去；為兼顧脫色效果，生產成本和產品收率，活性炭與多尼培南粗品的質量比優選為(0.15～0.2)：1。