[發明專利]具有免疫調節作用的雜環衍生物

在審

• 申請號: 201610743163.8
• 申請日: 2016-08-29
• 公開（公告）號: CN107778265A
• 公開（公告）日: 2018-03-09
• 發明（設計）人: 李德群
• 申請（專利權）人: 成都貝斯凱瑞生物科技有限公司
• 主分類號: C07D271/10
• 分類號: C07D271/10;C07D271/06;C07D285/12;A61K31/4245;A61K31/433;A61P35/00;A61P35/02
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技術領域

本發明的技術涉及用于基于PD-1通路的治療腫瘤，癌癥的小分子化合物和組合物。

背景技術

腫瘤免疫治療是應用免疫學原理和方法，提高腫瘤細胞的免疫原性和對效應細胞殺傷的敏感性，激發和增強機體抗腫瘤免疫應答，并應用免疫細胞和效應分子輸注宿主體內，協同機體免疫系統殺傷腫瘤、抑制腫瘤生長。

PD-1(programmed death 1)程序性死亡受體1，是一種重要的免疫抑制分子。為CD28超家族成員,其最初是從凋亡的小鼠T細胞雜交瘤2B4.11克隆出來。以PD-1為靶點的免疫調節對抗腫瘤、抗感染、抗自身免疫性疾病及器官移植存活等均有重要的意義。其配體PD-L1也可作為靶點，相應的抗體也可以起到相同的作用。PD-1抑制劑是抗癌藥的突破性機理，已經在黑色素瘤、腎癌、肺癌、頭頸癌、膀胱癌、乳腺癌等多個適應癥顯示療效。其應答之廣度、深度、和持久性均十分罕見，所以令全世界大小藥廠蜂擁而至。默克和施貴寶處于明顯領先位置，抗癌巨頭羅氏和阿斯列康緊隨其后，其它公司則落后數年。

目前上市的和正在開發中的PD-1通路的藥品都是生物藥，生物藥本身存在缺陷，生產成本很高，不能口服使用。因為成本高，即使生物仿制藥也不能像小分子仿制藥那樣低價出售。開發以PD-1為靶點的小分子類藥物具有重要的意義。目前公開的影響PD-1通路從而利用腫瘤免疫治療思路，進行小分子藥物開發的文獻包括：WO2013132317，WO2015033301，WO2015033299，WO2015036927。

盡管目前已經公開了極少的具有響PD-1通路的化合物，但是，仍然需要開發新的具有更好藥效，藥代結果的化合物，經過不斷努力，本發明設計具有通式(V)結構的化合物并發現具有此類結構的化合物表現出優異的生物作用，在更大范圍內，更加深入和全面地揭示和闡明了結構和活性效能的關系，具有重要的應用價值。

發明內容

本發明的目的在于提供一種通式(V)所示化合物，以及它們的互變異構體、對映體、非對映體、消旋體和可藥用的鹽，以及代謝產物和代謝前體或前藥。一種式(V)化合物，其立體異構體，互變異構體或藥學上可接受的鹽，

當X＝S時，

R¹，R²，R³獨立地是氫，鹵，經取代的或未經取代的硅基，氨基，硝基，氧基，硫基，砜基，氰基，羰基，磺酰氧基，磷酰氧基，烷基，烯基，炔基，環烷基，環烷基烷基，芳基，芳烷基，雜芳基，雜芳基烷基，雜環基或雜環基烷基；

R⁴獨立地是烷基，羥基取代烷基，巰基取代烷基，烯基，環烷基，環烷基烷基，芳基，芳烷基，雜芳基，雜芳基烷基，雜環基，雜環基烷基；

R⁵獨立地是氫，-OH，-NH₂，-OCH₃；

R⁶，R⁷，R⁸，R⁹獨立地是氫，鹵，經取代的或未經取代的硅基，氨基，硝基，氧基，硫基，砜基，氰基，羰基，磺酰氧基，磷酰氧基，烷基，烯基，炔基，環烷基，環烷基烷基，芳基，芳烷基，雜芳基，雜芳基烷基，雜環基或雜環基烷基；

R¹⁰獨立地是烷基，羥基取代烷基，巰基取代烷基，烯基，環烷基，環烷基烷基，芳基，芳烷基，雜芳基，雜芳基烷基，雜環基，雜環基烷基；

R¹¹選自以下的取代基團：

環A選自以下的取代基團：

當X＝O時，

R¹，R²，R³獨立地是氫，鹵，經取代的或未經取代的硅基，氨基，硝基，氧基，硫基，砜基，氰基，羰基，磺酰氧基，磷酰氧基，烷基，烯基，炔基，環烷基，環烷基烷基，芳基，芳烷基，雜芳基，雜芳基烷基，雜環基或雜環基烷基；

R⁴獨立地是烷基，羥基取代烷基，巰基取代烷基，烯基，環烷基，環烷基烷基，芳基，芳烷基，雜芳基，雜芳基烷基，雜環基，雜環基烷基；

R⁵獨立地是氫，-OH，-NH₂，-OCH₃；