[發(fā)明專(zhuān)利]用于BNCT的含硼化合物及其制備方法和用途

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201610714483.0
• 申請(qǐng)日: 2016-08-24
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN107778322A
• 公開(kāi)（公告）日: 2018-03-09
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 王正;羅志剛;燕紅;蘆昌盛
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 南京江原安迪科正電子研究發(fā)展有限公司
• 主分類(lèi)號(hào): C07F5/02
• 分類(lèi)號(hào): C07F5/02;A61P35/00;A61P35/04
• 代理公司: 暫無(wú)信息
• 代理人: 暫無(wú)信息

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及腫瘤相關(guān)的藥物領(lǐng)域，更具體地，涉及一種用于BNCT的含硼化合物及其制備方法和用途。

背景技術(shù)

腫瘤尤其是惡性腫瘤是當(dāng)今世界嚴(yán)重危害人類(lèi)健康的疾病，其死亡率僅次于心血管疾病，居各類(lèi)疾病死亡率的第二位，而且近年來(lái)，其發(fā)病率呈明顯上升趨勢(shì)。根據(jù)目前癌癥的發(fā)病趨勢(shì)，全球每年新增癌癥患者人數(shù)將達(dá)到1500萬(wàn)人。盡管癌癥發(fā)生的確切機(jī)制目前仍不清楚，但是如果能在早期對(duì)癌癥進(jìn)行診斷，并盡早采取手術(shù)、放療或化療(或這幾種方法的結(jié)合)，大多數(shù)腫瘤患者是有存活可能性的。

一種有前景的新形式的高LET輻射癌癥療法是硼中子俘獲療法(boron neutron capture therapy,BNCT)。BNCT是一種在細(xì)胞尺度上的新型的二元靶向放射療法，其實(shí)現(xiàn)過(guò)程為：首先給患者注射靶向性含硼藥物，使¹⁰B濃聚在腫瘤細(xì)胞中，而正常組織細(xì)胞¹⁰B含量很少，之后以中子照射腫瘤部位。中子與¹⁰B發(fā)生俘獲反應(yīng)產(chǎn)生α粒子和⁷Li粒子，而α粒子和⁷Li粒子在細(xì)胞中的射程分別為9μm和5μm。這些粒子產(chǎn)生的電離輻射損傷作用僅限于攝取¹⁰B的細(xì)胞，從而達(dá)到選擇性殺死目標(biāo)細(xì)胞，對(duì)未攝取¹⁰B的正常組織細(xì)胞損傷極少的目的。因此，理論上BNCT是治療癌癥的完美手段。

BNCT中一個(gè)重要的問(wèn)題是為硼原子尋找無(wú)毒的載體分子，使其在腫瘤細(xì)胞中聚集從而確保足夠的選擇性。為了獲得高治療比，這樣的化合物在腫瘤中應(yīng)當(dāng)優(yōu)先釋放出15-30μg/g(ppm，即百萬(wàn)分之一)的¹⁰B平均濃度以保證其具有高選擇性和低毒性。目前處于臨床試驗(yàn)的兩種硼攜帶劑是巰基-閉合式-十二烷硼酸二鈉(BSH)和1,4-二羥基硼苯丙氨酸(BPA)。雖然BSH和BPA已經(jīng)在動(dòng)物模型中被證實(shí)是安全有效的，但是這兩種試劑僅具有對(duì)腫瘤細(xì)胞中等的選擇性以及在腫瘤細(xì)胞中較低的保留時(shí)間。

因此，需要開(kāi)發(fā)新的化合物，其在腫瘤中具有較長(zhǎng)的保留時(shí)間，并選擇性地靶向和破壞腫瘤細(xì)胞而對(duì)正常組織具有最小的損傷。

3’-脫氧-3’-氟代胸腺嘧啶脫氧核苷(FLT)是一種抗病毒化合物，它被細(xì)胞攝取后被胸腺嘧啶激酶(TK-1)磷酸化，與胸腺嘧啶核苷相比不能進(jìn)一步參與DNA的合成，也不能通過(guò)細(xì)胞膜返回組織液而被滯留在細(xì)胞內(nèi)，使得它在細(xì)胞內(nèi)被捕集，從而提供了細(xì)胞增生的可測(cè)性。

因此，本發(fā)明人根據(jù)等電子體原理，嘗試對(duì)FLT進(jìn)行修飾，得到一系列FLT的含硼類(lèi)似物。初步研究表明，該類(lèi)化合物易于制備、成本低，并具有良好的生物性能，在腫瘤細(xì)胞攝取、積累和保留方面都優(yōu)于BPA，并沒(méi)有出現(xiàn)任何毒性的跡象，在BNCT方面具有良好的應(yīng)用前景。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的第一個(gè)目的是提供用于硼中子俘獲治療(BNCT)的化合物。

另一個(gè)目的是提供具有對(duì)腫瘤細(xì)胞有高選擇性和/或較長(zhǎng)保留時(shí)間的化合物。再一個(gè)目的是提供穩(wěn)定和/或無(wú)毒的化合物。

再一個(gè)目的是提供由可商業(yè)化購(gòu)買(mǎi)的原料制備所述化合物的方法。

本發(fā)明進(jìn)一步目的是提供包含所述化合物的藥物組合物，以及提供所述化合物在BNCT中的用途。

上述提及的目的以及在研究了以下說(shuō)明書(shū)后對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員來(lái)說(shuō)應(yīng)是顯而易見(jiàn)的本發(fā)明的其他目的，是通過(guò)根據(jù)式(Ⅰ)的化合物實(shí)現(xiàn)的：

其中：R₁為H或

R₂為H或C₁-C₃烷基；

及其藥學(xué)上可接受的鹽、立體異構(gòu)體和同位素產(chǎn)品。

根據(jù)式(Ⅰ)的化合物是通過(guò)包括以下步驟的制備方法來(lái)實(shí)現(xiàn)的，具體為：

(1)縮合反應(yīng)：

(2)氨解反應(yīng)：

(3)成環(huán)反應(yīng)：

(4)水解反應(yīng)：