[發明專利]抗CTLA4-抗PD-1 雙功能抗體、其藥物組合物及其用途

有效

• 申請號: 201610705624.2
• 申請日: 2016-08-23
• 公開（公告）號: CN106967172B
• 公開（公告）日: 2019-01-08
• 發明（設計）人: 李百勇;夏瑜;王忠民;張鵬
• 申請（專利權）人: 康方藥業有限公司
• 主分類號: C07K16/46
• 分類號: C07K16/46;C12N15/13;C12N15/62;G01N33/68;G01N33/577;A61K39/395;A61P35/00;A61P35/02;A61P7/06
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利商標事務所 11038
• 代理人: 劉海羅

本發明屬于腫瘤治療和分子免疫學領域，涉及抗CTLA4?抗PD?1雙功能抗體、其藥物組合物及其用途。具體地，所述的抗CTLA4和PD?1的雙功能抗體，包括：靶向PD?1的第一蛋白功能區，和靶向CTLA4的第二蛋白功能區。本發明的雙功能抗體能夠很好地特異性地與CTLA4和PD?1結合，特異地解除CTLA4和PD?1對機體免疫抑制，激活T淋巴細胞，具有良好的應用前景。

技術領域

本發明屬于腫瘤治療和分子免疫學領域，涉及一種抗CTLA4-抗PD-1雙功能抗體、其藥物組合物及其用途。具體地，本發明涉及一種抗CTLA4-抗PD-1的單克隆抗體。

背景技術

細胞毒性T淋巴細胞相關抗原-4(cytotoxic T lymphocyte sociated antigen4，亦簡稱為CTLA4)與CD28分子在基因結構、染色體定位、序列的同源性及基因表達具有十分相近的關系，都是共刺激分子B7的受體，主要表達于被激活T細胞表面。CTLA4與B7結合后能抑制小鼠和人T細胞的激活，在T細胞活化中起負調節作用。

CTLA4mAb或CTLA4配體可以阻止CTLA4與其天然配體結合，從而封閉CTLA4對T細胞負性調節信號的傳導，增強T細胞對各種抗原的反應性，在這方面體內與體外研究結果基本一致。目前已有CTLA4mAb處于臨床試驗階段用于治療前列腺癌，膀胱癌，結腸直腸癌，胃腸道癌，肝癌，惡性黑色素瘤等(Grosso JF.,Jure-Kunkel MN.,CTLA-4blockade in tumormodels:an overview of preclinical and translational research.CancerImmun.2013；13:5.Epub 2013Jan 22)。

白細胞介素2(IL-2)由T細胞產生，是調節T細胞亞群的生長因子，也是調控免疫應答的重要因子，并可促進活化B細胞增殖，參與抗體反應、造血和腫瘤監視。重組的人IL-2已經被美國FDA批準用于治療惡性腫瘤(包括黑色素瘤、腎腫瘤等)，同時正在進行治療慢性病毒感染的臨床研究(Chavez,A.R.,et al.,Pharmacologic administration ofinterleukin-2.Ann N Y Acad Sci,2009.1182:p.14-27)。體外實驗中， CTLA4mAb可特異地解除CTLA4對機體免疫抑制，激活T細胞，誘導IL-2產生，在抗腫瘤及寄生蟲等疾病的基因治療中有廣泛應用前景。

CTLA4及CTLA4mAb作為T細胞功能狀況的重要影響因素，通過干預機體免疫微環境，可對疾病產生特異性治療作用，并發揮較高療效，補充傳統用藥的不足，由此開辟基因治療的新途徑。CTLA4及CTLA4mAb應用于試驗及臨床各階段：如在自身免疫性疾病中有效抑制哮喘動物模型的氣道高反應性、阻止風濕性疾病的發展以及在同種異體移植中介導機體免疫耐受等。但同時，盡管生物基因治療在短期臨床試驗研究中未發現不良反應，我們亦應注意到其長期應用所存在的潛在影響，如CTLA4mAb過度阻斷CTLA4-B7信號則可導致自身免疫性疾病的發生。由于抗體可以特異結合其配體并導致靶細胞溶解或阻斷病理進程，所以抗體尤其人源性抗體藥物的開發利用對人類惡性腫瘤及其他免疫性疾病臨床治療有重要意義。

跨膜受體PD-1(程序性細胞死亡-1)是CD28基因家族成員之一，在活化的T細胞，B細胞以及骨髓系細胞都有表達。PD-1的受體PDL1和PDL2均屬于B7超家族，其中PDL1多種細胞都有表達，包括T細胞，B細胞以及內皮細胞和上皮細胞，PDL2則僅表達于抗原呈遞細胞如樹突狀細胞和巨噬細胞。