[發明專利]介孔二氧化硅?6?巰基嘌呤?順鉑納米粒,其制備,活性和應用

在審

• 申請號: 201610635754.3
• 申請日: 2016-08-05
• 公開（公告）號: CN107684626A
• 公開（公告）日: 2018-02-13
• 發明（設計）人: 趙明;彭師奇;王玉記;呂曉潔
• 申請（專利權）人: 首都醫科大學
• 主分類號: A61K47/52
• 分類號: A61K47/52;A61K47/69;A61K9/14;A61K33/24;A61K31/52;A61P35/00
• 代理公司: 北京思元知識產權代理事務所(普通合伙)11598
• 代理人: 余光軍,霍雪梅

技術領域

本發明涉及一種介孔二氧化硅-6-巰基嘌呤(6MP)/順鉑(CDDP)納米粒(MSNN-6MP/CDDP)。涉及它的制備方法，即在介孔二氧化硅納米粒表面修飾巰基制備巰基功能化的介孔二氧化硅納米粒(MSNN)，接著MSNN的巰基和6MP共價結合形成了6-巰基嘌呤-巰基修飾的介孔二氧化硅納米粒(MSNN-6MP)，最后往MSNN-6MP的納米孔道加載順鉑，制得納米級別的介孔二氧化硅-6-巰基嘌呤/順鉑納米粒(MSNN-6MP/CDDP)。涉及它的抗腫瘤作用。與常規6MP和CDDP聯合應用相比，MSNN-6MP/CDDP顯著延長S180小鼠的生存時間，提高了療效并降低了CDDP的全身毒性反應。因而本發明公開了MSNN-6MP/CDDP在制備6MP與CDDP聯用的抗腫瘤藥物中的應用。本發明的MSNN-6MP/CDDP有良好的臨床應用前景。本發明屬于生物醫藥領域。

背景技術

CDDP是最早作為抗腫瘤藥物使用的鉑絡合物，目前仍然是腫瘤化療效的一線藥，應用廣泛，作用確切。不過CDDP有嚴重的肝毒性、心臟毒性和腎毒性。正是這些毒性使CDDP的臨床療效受到限制。為了提高CDDP治療的癌癥病人的生存率和治愈率并降低全身毒性反應，設計了多種聯合化療方案。例如CDDP與gemcitabine聯合治療、CDDP與vinorelbine聯合治療、CDDP與多烯紫杉醇聯合治療等。可是，這些聯合治療方案都沒有能夠達到提高CDDP治療的癌癥病人的生存率和治愈率并降低全身毒性的目標。

發明人認識到，將藥物載入遞送載體后常常可以降低毒性反應。為此，發明人進行了長期探索。發明人發現，用巰基修飾介孔二氧化硅納米粒表面制得巰基化介孔二氧化硅納米粒(MSNN)之后，便可將MSNN的巰基和6-巰基嘌呤共價結合，形成6-巰基嘌呤共價修飾的MSNN的納米粒(MSNN-6MP)。MSNN-6MP納米粒表面有無數孔，往這些孔中加CDDP便可制得加載CDDP的MSNN-6MP納米粒(MSNN-6MP/CDDP)。發明人還發現，在荷S180瘤的小鼠模型上，由MSNN-6MP/CDDP代表的聯合治療比CDDP加6MP的常規聯合治療有三個優越性。第一個優越性是，MSNN-6MP/CDDP可明顯提高S180小鼠的生存期，而CDDP加6MP的常規聯合治療不能。第二個優越性是，MSNN-6MP/CDDP可明顯提高S180小鼠的治愈率，而CDDP加6MP的常規聯合治療不能。第三個優越性是， MSNN-6MP/CDDP可明顯降低S180小鼠的全身毒性，而CDDP加6MP的常規聯合治療不能。根據這些發現,發明人提出了本發明。

發明內容

本發明的第一個內容是提供一種包載順鉑的共價連接6-巰基嘌呤的介孔二氧化硅納米粒。

本發明的第二個內容是提供一種共價連接6-巰基嘌呤的介孔二氧化硅納米粒。

本發明的第三個內容是提供制備共價連接6-巰基嘌呤的介孔二氧化硅納米粒和包載順鉑的共價連接6-巰基嘌呤的介孔二氧化硅納米粒的方法，該方法包括：

(1)從十六烷基三甲基溴化銨、正硅酸四乙酯和3-巰丙基三甲氧基硅烷制備MSNN；

(2)6-巰基嘌呤和MSNN偶聯制備MSNN-6MP；

(3)用MSNN-6MP包載CDDP制備介孔二氧化硅-6-巰基嘌呤-順鉑的納米粒。

本發明的第四個內容是提供MSNS-6MP和MSNS-6MP/CDDP納米粒的制備方法。

本發明的第五個內容是提供MSNS-6MP和MSNS-6MP/CDDP的納米結構。

本發明的第六個內容是評價MSNS-6MP和MSNS-6MP/CDDP抑制腫瘤生長的作用。

附圖說明

圖1.MSNS-6MP/CDDP的制備技術路線。MPTMS＝tetraethoxy-silane-3-(trimethoxysilypropane)-1-thiol，CDDP＝cisplatin,6MP＝6-mercaptopurine，TEOS＝tetraethylorthosilicate，MSNS＝巰基修飾的MSN，MSNS-6MP＝6MP共價修飾的MSNS，MSNS-6MP/CDDP＝CDDP裝載在MSNS-6MP的孔道中。

圖2.MSNS、MSNS-6MP和MSNS-6MP/CDDP的透射電鏡圖。

圖3.MSNS、MSNS-6MP和MSNS-6MP/CDDP的掃描電鏡圖。

圖4.S180荷瘤小鼠用CMCNa、MSNS-6MP和MSNS-6MP/CDDP治療7天并觀察13天的瘤重，n＝12。