[發明專利]化合物20(R)?人參皂苷Rg3的制備方法及應用

有效

• 申請號: 201610599632.3
• 申請日: 2016-07-28
• 公開（公告）號: CN106336445B
• 公開（公告）日: 2018-03-23
• 發明（設計）人: 李偉;王梓;趙立春;焉夢寒;劉志;邸鵬;韓紅祥;李新殿
• 申請（專利權）人: 吉林農業大學
• 主分類號: C07J17/00
• 分類號: C07J17/00;A61K31/704;A61P1/16
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技術領域

本發明屬于化合物制備領域，提供了天然化合物—人參皂苷Rg3（ginsenoside Rg3）的制備方法與應用。

背景技術

人參皂苷Rg3（ginsenoside Rg3）是一種稀有人參皂苷，在生曬參中幾乎檢測不到，在紅參加工過程中大量產生（張翔，等. 人參皂苷Rg3抗腫瘤機制研究進展，中華中醫藥學刊，2013年）。目前，利用弱酸水解可以高效制備人參皂苷Rg3已實現了工業化，且有新藥上市，如亞泰制藥生產的“參一膠囊”。

由于人參皂苷結構中的C-20位存在手型碳，所以所有人參皂苷均具有R和S兩種構型，天然存在的人參皂苷以S型為主，經過酸堿處理后產生的次級皂苷可以出現R型。人參皂苷Rg3亦分為R和S兩種構型，研究發現，R和S構型的皂苷在藥理活性方面存在巨大差別，一般R型生物活性要強于S型。

“藥物性肝病”是指由藥物或其代謝產物引起的肝損害。大約75%的肝臟血來自胃腸道和脾臟，經門靜脈進入肝臟。這些血液帶來了大量經胃腸道吸收的藥物和外源性毒物。肝臟在解毒這些物質的同時，產生的毒性物質造成肝損害（毛穎婕，等. 肝損傷的中藥治療研究進展，江西中醫學院學報，2011年）

對乙酰基氨基酚（Acetaminophen, APAP），又稱“撲熱息痛”，在臨床應用中常作為止痛和退燒的藥物。APAP在治療劑量時是安全的，但是急性或蓄積性的過量則會導致嚴重的肝損傷，并有可能進一步發展成肝衰竭。在美國和英國，APAP過量是肝損傷最常見的原因。APAP致急性肝損傷不同于常規化學物質致肝損傷，其病因較為復雜和特殊。APAP在代謝過程中會產生自由基而引起肝細胞膜脂質過氧化，并且通過鈣穩態而產生細胞毒素，導致嚴重的肝細胞損傷，通過肝臟病理切片可以看到嚴重的炎性浸潤和大面積的細胞壞死（顧興麗，等. 撲熱息痛肝損傷機制研究進展，中國臨床藥理學與治療學，2009年）。

目前，對于APAP肝損傷的治療藥物研究最透徹是N-乙酰半胱氨酸，在美國,該藥為口服，而在大多數國家(尤其是歐洲)則喜歡靜脈用藥，療效比較顯著，患者死亡率低。但長期應用容易產生副作用，如可引起咳嗆、支氣管痙攣、惡心、嘔吐、胃炎等不良反應。近年來，從天然藥中發現許多天然化合物具有良好的抗APAP肝損傷作用，如中藥菟絲子的乙醇提取物和甘草素被用來治療APAP肝損害（Yen FL, Wu TH , Lin LT, et. al., Hepatoprotective and antioxidant effects of Cuscuta Chinensis against acetaminophen- induced hepatotoxicity in rats. J Ethnopharmacol, 2007, 111, 123 -128; Kim YW, Ki SH, Lee JR, et al .Liquiritigenin, an aglycone of liquiritin in Glycyrrhizae radix, prevent acute liver in rats induced by acetaminophen with or without buthionine sulfoximine. Chem Biol Interact, 2006, 161, 125-138）。不難看出，天然藥安全，可靠，廉價易得，從天然藥物中尋找預防和治療APAP誘導肝損傷具有廣闊的前景。

研究發現：人參皂苷Rg3具有多種藥理活性，如抗癌，抗炎及增強免疫功能等（張南生，等. 人參皂苷Rg3的研究進展，醫藥導報，2006年）。到目前為止，未見有關R構型人參皂苷Rg3（20(R)-ginsenoside）對“對乙酰基氨基酚”所致急性肝損傷保護作用的報道，本發明創造性的提出并證明了該成分可以預防和治療急性肝損傷。

人參皂苷Rg3可以通過化學處理廉價易得的人參莖葉皂苷而獲得，是一種非常有前途和開發價值的肝損傷保護劑。

發明內容

本發明提供了R型人參皂苷Rg3（以下簡稱“Rg3”）在制備預防對乙酰基氨基酚（APAP）誘導的急性肝損傷藥物中的應用。

本發明所述的人參皂苷Rg3在用于上述用途時，其口服或胃腸外給藥，均是安全的，在口服情況下，其可以以任何常規的形式給藥，如片劑，膠囊劑，粉針劑，注射劑，丸劑，軟膠囊，顆粒劑和貼劑等。