[發(fā)明專利]嘧啶類衍生物及其制備方法和應用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201610591859.3
• 申請日: 2016-07-26
• 公開（公告）號: CN107652273B
• 公開（公告）日: 2020-05-01
• 發(fā)明（設計）人: 趙冬梅;程卯生;郝晨洲;郭靖;宋帥;張巧玲;王健;黃萬旭;李豐;李曉東
• 申請（專利權）人: 沈陽藥科大學
• 主分類號: C07D403/14
• 分類號: C07D403/14;C07D491/048;C07D495/04;C07D471/04;A61K31/517;A61K31/519;A61P35/00
• 代理公司: 沈陽飛揚靈睿知識產權代理事務所(普通合伙) 21255
• 代理人: 靳玲

本發(fā)明屬藥物合成領域，涉及一類新型嘧啶類衍生物，以及所述衍生物的藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或前藥，它們的制備方法及其在制備治療劑特別是制備PAK抑制劑中的用途。本發(fā)明所述的衍生物如通式(I)或(II)所示，各取代基定義如權利要求書所述。

技術領域

本發(fā)明屬藥物合成領域，涉及一類新型嘧啶類衍生物，以及所述衍生物的藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或前藥，它們的制備方法及其在制備治療劑特別是制備PAK抑制劑中的用途。

背景技術

蛋白激酶是目前已知的最大的蛋白質超家族，自1954年發(fā)現蛋白激酶的活性以來，這一領域的研究獲得了飛速的發(fā)展，目前已發(fā)現的蛋白激酶約有538種，其編碼基因約占人類基因組的2％左右。如下所示：

蛋白激酶在體內催化將ATP的末端磷酸基轉移到底物的特定氨基酸上使底物磷酸化，根據底物蛋白被磷酸化的氨基酸殘基種類，可將它們分為5類：絲氨酸/蘇氨酸(Ser/Thr)蛋白激酶、酪氨酸(Tyr)蛋白激酶、組氨酸蛋白激酶、色氨酸蛋白激酶、天冬氨酰基/谷氨酰基蛋白激酶，蛋白激酶在信號轉導中主要作用有兩個方面：其一是通過磷酸化調節(jié)蛋白質的活性，磷酸化和去磷酸化是絕大多數信號通路組分可逆激活的共同機制，有些蛋白質在磷酸化后具有活性，有些則在去磷酸化后具有活性；其二是通過蛋白質的逐級磷酸化，使信號逐級放大，引起細胞反應，蛋白質的磷酸化是很多信號傳導通路的活化步驟。研究表明，蛋白激酶對體內許多重要的生理過程起著關鍵性的調節(jié)作用，蛋白激酶磷酸化活性的異常會導致細胞增殖調節(jié)發(fā)生紊亂，進而導致腫瘤發(fā)生，此外，蛋白激酶的異常表達還與腫瘤的侵襲、轉移、血管生成及化療耐藥性密切相關，因此，蛋白激酶抑制劑的研究已經成為抗腫瘤藥物研究的熱點之一。目前正在進行臨床研究的150余個激酶抑制劑主要涉及約42種激酶靶標，約有50％的在研抑制劑是以已有上市藥物的激酶作為靶標，從這個角度來說，對目前研究較少的激酶或尚無上市藥物的激酶進行研究更容易產生突破性的進展，蛋白激酶抑制劑類藥物的研究仍有巨大的發(fā)展空間。

p21活化激酶(p21-activated kinases，PAK)是一類絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，它是小G蛋白Rho家族的下游靶蛋白，1994年由Manser等人首次發(fā)現，目前為止PAKs家族共有6個家族成員：PAK1-6，根據它們的結構特點和序列同源性，可分為兩大類：I類PAK(PAK1-3)和II類PAK(PAK4-6)。

研究發(fā)現PAK能夠與細胞內的多種蛋白產生相互作用，說明PAKs是一類多功能激酶，通過參與細胞內的多條信號通路，調節(jié)控制許多生物學功能，如細胞骨架重組、細胞遷移運動、細胞凋亡、有絲分裂等，除了參與調節(jié)細胞正常的生理活動外，PAK還被發(fā)現與多種疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關，特別是與惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展有密切的關系，因此，PAK已經成為抗腫瘤藥物研究的新的靶點。目前已經公開了一系列PAK抑制劑(Joachim R,James J.C,Klaus P.H,et al.J.Med.Chem.,2015,58(1),111–129)，例如Staurosporine、PF3758309，KY04031等，其中KY04031是由韓國的SeongHwan Kim和SangYoung Park課題組于2014年報道的通過高通量篩選技術發(fā)現的一個含有吲哚、三嗪及吲唑結構片段的PAK4抑制劑(PAK4IC₅₀為790±50nM)(Ryu B J.,Kim S.,Min B.,et al.Cancer letters,2014,349,45-50.)。研究表明，KY-04031可抑制前列腺癌細胞的增殖和侵襲。盡管目前已經公開了一系列PAK抑制劑，但是目前尚無PAK抑制劑藥物上市，仍需要開發(fā)結構新穎的具有更好藥效的化合物。本發(fā)明設計具有通式(I)和(II)所示結構的化合物，并發(fā)現具有此類結構的化合物表現出較好的的PAK4抑制活性。

發(fā)明內容：

本發(fā)明的目的在于提供一種通式(I)或(II)所示的新型嘧啶類衍生物，及其幾何異構體或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或前藥，