[發明專利]一種藥物中間體的制備方法

在審

• 申請號: 201610589734.7
• 申請日: 2016-07-22
• 公開（公告）號: CN107641081A
• 公開（公告）日: 2018-01-30
• 發明（設計）人: 陽軍;沙波;周西朋;龔彥春;劉永強
• 申請（專利權）人: 江蘇威凱爾醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07C67/343
• 分類號: C07C67/343;C07C69/753
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及制藥領域，具體涉及雷迪帕維的中間體的制備方法。

背景技術

雷迪帕韋(Ledipasvir)，前身GS-5885，是由吉利德科學公司開發的一種NS5A蛋白酶抑制劑。雷迪替韋完成III期臨床試驗后，用于治療基因型1丙型肝炎的雷迪帕韋/索非布韋的固定劑量組合的片劑，于2014年2月10日被美國藥典收錄。2014年10月10日組合產品雷迪替韋/索非布韋獲得美國FDA批準，商品名為Harvoni。Harvoni是美國吉利德研制的抗HCV藥物，是第一個批準用于治療基因1型丙肝感染，且不需要聯合干擾素或利巴韋林的全口服抗丙肝方案。Harvoni既可以單藥使用，也可以和其它口服制劑比如利巴韋林聯合使用。

式(I)化合物為雷迪帕韋的一個中間體。迄今，只有專利WO2013184702A1和中國專利申請201210043421.3及其相關的同族專利公開了其制備方法。專利WO2013184702A1之方法采用在氫化鈉作用下對2-((叔丁氧羰基)氨基)乙酸乙酯和1，1-二碘甲基環丙烷進行反應。該方法的缺點在于：(1)1，1-二碘甲基環丙烷價格較為昂貴，提高了生產成本；(2)1，1-二碘甲基環丙烷在升溫時有爆炸之可能，而氫化鈉的安全性較低，也不利于成本控制和工業化生產。因此，迫切地需要開發一個經濟、環保的制備式(I)化合物的新方法。

發明內容

本發明提供了一種制備式(I)化合物的方法：

該方法包括在堿存在下使式(II)化合物和式(III)化合物反應的步驟：

上述的方法，其特征在于：X是溴，所描述的堿是叔丁醇鉀。

在制備式(I)化合物的實驗過程中，發明人意外地發現，當同時使用1，1-二溴甲基環丙烷和叔丁醇鉀時，反應完全，得到的產物純度高。如表1所示：

表1不同條件對反應的影響

由此可見，采用本發明的方法不僅可以大大提高安全性，同時由于采用廉價的1，1-二溴甲基環丙烷，因而降低了生產成本，減少環境污染，并且大幅提高了收率，產物純度高，十分利于成本控制和工業化生產。

具體實施方式

以下通過實施例進一步描述本發明，發明內容包含但并不局限于具體實施實例。

實施例1

式(I)化合物的合成：

向反應瓶中加入DMF(321.6g)、1，1-二溴甲基環丙烷(228.0g)、2-((叔丁氧羰基)氨基)乙酸乙酯(162.6g)攪拌，降溫冷卻；氮氣保護下滴加叔丁醇鉀(280.5g)的DMF(776.9g)溶液，明顯放熱；10度以下攪拌反應10h；滴加乙酸(150.1g)，明顯放熱，攪拌1小時；控溫10度以下，滴加1.4kg水；加入石油醚(780g)萃取，靜置分層，水洗，有機相在50-55℃之間減壓濃縮有機相至無餾分，得238.3g式(I)化合物，收率：88.6％，純度：97.3％。(HPLC條件：ODS-C18 150mm*4.6mm；柱溫：25℃；流動相A：乙腈，流動相B：0.05％磷酸水溶液；流速：1.0mL/min；檢測波長：UV 205nm)

實施例2

式(I)化合物的合成：

向反應瓶中加入DMF(3.0g)、1，1-二溴甲基環丙烷(2.1g)、2-((叔丁氧羰基)氨基)乙酸乙酯(1.5g)攪拌，降溫冷卻；氮氣保護下滴加叔丁醇鉀(2.6g)的DMF(7.2g)溶液，明顯放熱；10度以下攪拌反應；滴加乙酸(1.4g)，明顯放熱，攪拌；控溫10度以下，滴加1.4kg水；加入石油醚(8g)萃取，靜置分層，有機相在50-55℃之間減壓濃縮有機相至無餾分，得2.3g式(I)化合物，收率：92.4％，純度：96.7％。(HPLC條件：ODS-C18 150mm*4.6mm；柱溫：25℃；流動相A：乙腈，流動相B：0.05％磷酸水溶液；流速：1.0mL/min；檢測波長：UV205nm)

實施例3

式(I)化合物的合成：