[發(fā)明專利]鹽酸納美芬和還原型谷胱甘肽兩種藥效成分的藥物組合物

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201610585342.3
• 申請日: 2016-07-25
• 公開（公告）號: CN106177903B
• 公開（公告）日: 2018-02-23
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 汪飛;郭禮新;郭暉
• 申請（專利權(quán)）人: 成都國為生物醫(yī)藥有限公司;成都天臺山制藥有限公司
• 主分類號: A61K38/06
• 分類號: A61K38/06;A61K47/18;A61P25/32;A61K31/485
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及藥物組合物，更具體地，涉及一種穩(wěn)定的含有鹽酸納美芬和還原型谷胱甘肽兩種藥效成分的藥物組合物及其制備方法。

背景技術(shù)

鹽酸納美芬是繼納洛酮和納曲酮后合成的新一代純阿片受體拮抗劑，由美國Ivax/Ohmeda公司研發(fā)，于1995年首次被美國FDA批準上市，上市劑型為注射劑。目前，鹽酸納美芬已成為納洛酮的替代品，與納洛酮和納曲酮相比，其具有作用時間長、口服生物利用度高、用藥劑量小、安全范圍寬等優(yōu)點。鹽酸納美芬臨床用途廣泛，已用于拮抗麻醉性鎮(zhèn)痛劑引起的呼吸抑制、鎮(zhèn)靜和低血壓等癥狀，并應(yīng)用于酒精中毒和海洛因依賴等的治療。

還原型谷胱甘肽，商品名稱為阿拓莫蘭，是由谷氨酸、半胱氨酸和甘氨酸通過肽鍵縮合而成的三肽化合物，含巰基，通過巰基和體內(nèi)自由基結(jié)合，可以轉(zhuǎn)化為容易代謝的酸性物質(zhì)，從而促進自由基的排泄。急性重癥酒精中毒患者體內(nèi)酒精經(jīng)代謝后產(chǎn)生大量自由基，導致體內(nèi)還原型谷胱甘肽減少，氧化型谷胱甘肽增加，及時補充還原型谷胱甘肽，清除自由基，清除酒精，是阿拓莫蘭治療急性重癥酒精中毒的主要作用機制。

目前，已有報道在急性重度酒精中毒的常規(guī)治療基礎(chǔ)上，聯(lián)合應(yīng)用鹽酸納美芬和還原型谷胱甘肽具有協(xié)同作用，能夠縮短患者的意識清醒時間和癥狀消失時間，并減輕其它臨床癥狀，但是，尚沒有兩種藥物劑量配比和療效之間的關(guān)系研究，市場上也沒有將此兩種藥物成分制備成的復方制劑，這將導致臨床應(yīng)用時藥物劑量不可調(diào)控，并且每次使用均需要現(xiàn)用現(xiàn)配，十分不便。

但是，鹽酸納美芬和還原型谷胱甘肽的復方制劑并不容易制得，本發(fā)明申請人研究發(fā)現(xiàn)，當兩種藥物制備成復方制劑時，相關(guān)雜質(zhì)較單方制劑時增長更多，制劑的穩(wěn)定性較差，故而找到一種有效的技術(shù)手段對相關(guān)雜質(zhì)進行控制對保證產(chǎn)品療效和安全性是十分必要的。

因此，迫切需要一種含有鹽酸納美芬和還原型谷胱甘肽的穩(wěn)定的藥物組合物以滿足臨床急救應(yīng)用。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供一種穩(wěn)定的含有鹽酸納美芬和還原型谷胱甘肽的藥物組合物。

本發(fā)明的藥物組合物中，含有兩種藥效成分，分別為鹽酸納美芬0.06mg/ml～0.2mg/ml、還原型谷胱甘肽50mg/ml～100mg/ml，另外還含有門冬氨酸0.01 mg/ml ~0.05mg/ml，并且所述藥物組合物的pH為3.0-4.6。

優(yōu)選藥物組合物包含鹽酸納美芬0.1mg/ml、還原型谷胱甘肽80mg/ml。

優(yōu)選藥物組合物的pH為3.8-4.2。

本發(fā)明還提供了一種具體的含有鹽酸納美芬和還原型谷胱甘肽的藥物組合物，所述藥物組合物的組成為：

。

本發(fā)明進一步提供了一種所述藥物組合物的制備方法：在充氮條件下，取鹽酸納美芬加入全量 20％的注射用水， 攪拌至完全溶解， 加入門冬氨酸攪拌使溶解；取還原型谷胱甘肽加入全量50％的注射用水，攪拌使溶解，兩者混合，再加入剩余30％的注射用水，混勻，用鹽酸或氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH，另加入處方量 0.05％ (w/v)的活性炭，在 60℃保溫攪拌吸附 30min，粗濾，脫炭，用 0.22μm濾膜過濾后分裝，充氮，封口，于 121℃下熱壓滅菌12min。

本發(fā)明申請人研究發(fā)現(xiàn)，當兩種藥效成分，即鹽酸納美芬和還原型谷胱甘肽的重量比在1: 1667～1: 250的范圍內(nèi)時，兩者的協(xié)同作用最強，療效最好，尤其當兩者的重量比為1: 800時，藥理實驗中急性重度酒精中毒小鼠中毒持續(xù)時間最短，癥狀改善最為明顯，配制成注射液時，具體含量則為鹽酸納美芬0.06mg/ml～0.2mg/ml、還原型谷胱甘肽50mg/ml～100mg/ml，優(yōu)選鹽酸納美芬0.1mg/ml、還原型谷胱甘肽80mg/ml。然而，由于上述兩種藥效成分穩(wěn)定性均較差，例如鹽酸納美芬中的酚羥基容易氧化變成雙納美芬，還原型谷胱甘肽中的巰基為活性極端，除了容易被氧化以外，還容易和其他藥物反應(yīng)，因此當將鹽酸納美芬和還原型谷胱甘肽制備成復方注射液時，本申請人發(fā)現(xiàn)，其雜質(zhì)雙納美芬（以下稱為雜質(zhì)A）和氧化型谷胱甘肽（以下稱為雜質(zhì)B）的含量均比單方制劑時更高，為1.4%和1.7%（單方制劑時約為0.8%和1.1%），產(chǎn)品穩(wěn)定性差，極大地影響了產(chǎn)品的安全性。