[發(fā)明專利]1H-吲唑-4-醚類化合物及其作為IDO抑制劑的用途有效
| 申請(qǐng)?zhí)枺?/td> | 201610560610.6 | 申請(qǐng)日： | 2016-07-15 |
| 公開（公告）號(hào)： | CN107619392B | 公開（公告）日： | 2021-01-01 |
| 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人： | 王周玉;錢珊;楊羚羚;賴朋;李國(guó)菠;劉思言;李會(huì)周;王偉;何彥穎;張曼 | 申請(qǐng)（專利權(quán)）人： | 西華大學(xué) |
| 主分類號(hào)： | C07D231/56 | 分類號(hào)： | C07D231/56;C07C67/307;C07C67/08;C07C69/78;C07C41/22;C07C43/225;C07C45/64;C07C47/575;C07C209/74;C07C211/52;C07C221/00;C07C223/06;A61K31/416 |
| 代理公司： | 成都高遠(yuǎn)知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 51222 | 代理人： | 李高峽;左翔 |
| 地址： | 610000 四川*** | 國(guó)省代碼： | 四川;51 |
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| 摘要： | |||
| 搜索關(guān)鍵詞： | 吲唑 化合物 及其 作為 ido 抑制劑 用途 | ||
本發(fā)明公開了一種1H?吲唑?4?醚類化合物，還公開了其制備方法和作為IDO抑制劑的用途。本發(fā)明的化合物可以用于預(yù)防和/或治療多種疾病，如阿爾茨海默病、白內(nèi)障、細(xì)胞免疫激活相關(guān)的感染、自身免疫性疾病、艾滋病、癌癥、抑郁癥或色氨酸代謝異常等。
技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明涉及1H-吲唑-4-醚類化合物，還涉及其制備方法和作為IDO抑制劑的用途。
背景技術(shù)
吲哚胺2,3-雙加氧酶(Indoleamine 2,3-dioxygenase，IDO)是催化色氨酸等吲哚胺類分子中吲哚環(huán)氧化裂解，使其按犬尿酸途徑分解代謝的限速酶。
IDO在腫瘤免疫豁免及腫瘤發(fā)生過(guò)程中起著重要作用。正常情況下，IDO在體內(nèi)呈低水平表達(dá)，而大多數(shù)腫瘤細(xì)胞則會(huì)組成的高表達(dá)IDO，將L-色氨酸轉(zhuǎn)化為N-甲酰犬尿氨酸，降低了細(xì)胞微環(huán)境中的色氨酸濃度，使得色氨酸依賴的T細(xì)胞合成停滯于G1期，T細(xì)胞增殖受到抑制，從而抑制了機(jī)體免疫系統(tǒng)對(duì)腫瘤組織的殺傷作用。同時(shí)，IDO作用下色氨酸的代謝產(chǎn)物存在細(xì)胞毒性，可對(duì)T細(xì)胞產(chǎn)生直接溶解作用。
因此，抑制IDO的活性可以有效地阻止腫瘤細(xì)胞周圍色氨酸的降解，促進(jìn)T細(xì)胞的增殖，從而增強(qiáng)機(jī)體對(duì)腫瘤細(xì)胞的攻擊能力。并且，IDO抑制劑還可以與化療藥物合用，降低腫瘤細(xì)胞的耐藥性，從而增強(qiáng)常規(guī)細(xì)胞毒療法的抗腫瘤活性。同時(shí)服用IDO抑制劑也可提高癌癥病人的治療性疫苗的療效。
除了在腫瘤細(xì)胞耐藥性方面發(fā)揮著重要作用，IDO還與多種與細(xì)胞免疫激活相關(guān)的疾病的發(fā)病機(jī)制密切相關(guān)。IDO已被證實(shí)是與細(xì)胞免疫激活相關(guān)的感染、惡性腫瘤、自身免疫性疾病、艾滋病等重大疾病的靶標(biāo)。同時(shí)，抑制IDO還是對(duì)于患有神經(jīng)系統(tǒng)疾病如抑郁癥，阿爾茨海默病的病人的重要治療策略。因此，IDO抑制劑具有廣闊的臨床應(yīng)用前景。
發(fā)明內(nèi)容
為解決上述問(wèn)題，本發(fā)明主要提供了一類新型的IDO抑制劑類藥物，它們均為1H-吲唑-4-醚類化合物。
本發(fā)明提供了一種化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或其溶劑合物，所述化合物的結(jié)構(gòu)如式(Ⅰ)所示：
其中，A表示苯環(huán)上任意位置的取代基，所述取代基選自-COOR、-OH或-NH2，R選自H或C1～4的烷基；X選自鹵素。
進(jìn)一步地，X選自Cl、Br或I。
進(jìn)一步地，所述化合物選自如下化合物之一：
本發(fā)明還提供了一種制備所述化合物或其制備中間體的方法，包括以下步驟：
(1)
以化合物S1為原料制備得到化合物S2；
(2)
其中，Pg表示氨基保護(hù)基；
A、以化合物S3和水合肼為原料，在惰性氣體環(huán)境中加熱環(huán)化制備得到化合物S4；
B、將S4上的氨基保護(hù)得到化合物S5；
C、在堿的存在下，S5水解制備得到化合物S6；
(3)
以化合物S2和化合物S6為原料縮合得到化合物S7，脫去氨基保護(hù)基即得。具體的，脫去氨基保護(hù)基是在三氟乙酸的存在下脫去的。
進(jìn)一步地，步驟A中，所述加熱環(huán)化的溫度為80-160℃，優(yōu)選95℃。
步驟A中，溶劑可為乙二醇、DMF、DMSO等高沸點(diǎn)溶劑，優(yōu)選乙二醇。
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