[發明專利]一種特考韋瑞注射用藥物組合物及其制備方法

有效

• 申請號: 201610559479.1
• 申請日: 2016-07-15
• 公開（公告）號: CN107625967B
• 公開（公告）日: 2021-07-06
• 發明（設計）人: 鐘武;楊美燕;龔偉;王玉麗;高春生;周辛波;李松
• 申請（專利權）人: 中國人民解放軍軍事醫學科學院毒物藥物研究所
• 主分類號: A61K47/69
• 分類號: A61K47/69;A61K9/08;A61K9/19;A61K31/403;A61K47/18;A61P31/20
• 代理公司: 中國貿促會專利商標事務所有限公司 11038
• 代理人: 蘇紅梅

本發明涉及一種特考韋瑞注射用藥物組合物，含有活性成分特考韋瑞、環糊精和附加劑。還涉及該藥物組合物的制備方法。該組合物通過聯合使用環糊精和葡甲胺，比單獨使用環糊精或單獨使用葡甲胺，大大提高了特考韋瑞的水中溶解度。且具有處方簡單、易操作、質量穩定、可控性強、重現性好等優點。

技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，特別是涉及一種含特考韋瑞的注射用藥物組合物及其制備方法。

背景技術

天花是一種高致死性和傳染性疾病，主要通過飛沫或衣物傳播，臨床表現為面部及全身出疹直至死亡。盡管WHO在1980年宣布自然界的天花已經滅絕，但天花一旦無意或蓄意被釋放仍將會對人類造成災難性后果，甚至引發全世界戰爭。由于天花疫苗具有嚴重的不良反應，因此藥物治療仍是必需的。然而到目前為止，世界范圍內尚無任何一種被批準用于抗天花的藥物治療方案。

特考韋瑞(Tecovirimat，代號ST-246，化學名4-三氟甲基-N-(3,3a,4,4a,5,5a,6,6a-八氫-1,3-二氧代-4,6-亞乙烯基環丙并[f]異吲哚-2(1H)-基)-苯甲酰胺，式1)是一種高活性的小分子病毒抑制劑，其作用機制為通過與病毒基因結合從而阻止病毒在細胞內釋放。此外，特考韋瑞與天花疫苗聯合應用還可以預防和治療后者引起的不良反應，降低損傷水平，加快傷口愈合。然而，特考韋瑞的水溶性極差，小于3μg/ml，低溶解性限制了其臨床應用。

CN201180048043.1公開了一種在環糊精中增溶難溶性特考韋瑞的新型液體配制物以及制備所述配制物的新型方法。該方法在37℃下使用20％-40％(w/v)的羥丙基β環糊精(HP-β-CD)可將特考韋瑞(ST-246)溶解度增至1.5-11mg/ml。特別地，在高溫70℃下使用40％(w/v)的HP-β-CD可獲得特考韋瑞(ST-246)21.23mg/ml的最大溶解度。助溶劑(PEG400)和非離子表面活性劑(吐溫80)的存在不能進一步提高ST-246在HP-β-CD中的溶解度。

發明內容

經研究，發明人創造性地發明了一種新的含有附加劑葡甲胺(Meglumine，MEG)的特考韋瑞環糊精三元增溶組合物，與現有技術相比，大大提高了難溶性特考韋瑞的溶解度(最高可至152mg/ml)，且具有處方工藝簡單、制備時間短、質量穩定、可控性強、重現性好、成本低等優點。

本發明包括以下幾項：

1.一種特考韋瑞注射用藥物組合物，含有活性成分特考韋瑞、環糊精和附加劑，

所述的附加劑選自葡甲胺、甘氨酸、精氨酸、羥丙基甲基纖維素、聚乙二醇、殼聚糖、聚乙烯吡咯烷酮，優選為葡甲胺。

2.本發明第1項所述的藥物組合物，其中所述的環糊精選自α-環糊精、β-環糊精、γ-環糊精及藥學上可接受的環糊精衍生物(例如，二甲基-β-環糊精、2-羥乙基-β-環糊精、2-羥丙基-β-環糊精、3-羥丙基-β-環糊精、三甲基-β-環糊精)；

優選地，所述的環糊精選自β-環糊精、二甲基-β-環糊精、2-羥乙基-β-環糊精、2-羥丙基-β-環糊精、3-羥丙基-β-環糊精、三甲基-β-環糊精；

進一步優選地，所述的環糊精選自2-羥丙基-β-環糊精、3-羥丙基-β-環糊精；

更進一步優選地，所述的環糊精為2-羥丙基-β-環糊精。

3.本發明第1項或第2項所述的藥物組合物，其中所述的環糊精與特考韋瑞的重量比為4～10:1，優選為5～8:1，進一步優選為5:1、6:1、7:1、8:1，更優選為6:1。

4.本發明第1至3項中任一項所述的藥物組合物，其中所述的附加劑與特考韋瑞的重量比為0.5～5:1，優選為1～4:1，進一步優選為1:1、1.6:1、2:1、3:1、4:1，更優選為2:1或1.6:1。