[發(fā)明專利]含六個(gè)三氟甲基基團(tuán)的氟硼二吡咯衍生物及其制備和應(yīng)用

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201610557217.1
• 申請(qǐng)日: 2016-07-15
• 公開（公告）號(hào): CN106008581B
• 公開（公告）日: 2017-10-20
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 劉見永;馬家林;趙偉桐
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 福州大學(xué)
• 主分類號(hào): C07F5/02
• 分類號(hào): C07F5/02;A61K31/69;A61K41/00;A61P35/00
• 代理公司: 福州元?jiǎng)?chuàng)專利商標(biāo)代理有限公司35100
• 代理人: 蔡學(xué)俊

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于光動(dòng)力治療抗癌光敏劑的設(shè)計(jì)、合成領(lǐng)域，具體涉及一種含六個(gè)三氟甲基基團(tuán)的氟硼二吡咯衍生物及其制備和應(yīng)用。

背景技術(shù)

癌癥已成為人類健康的第一殺手，并成為全球最大的公共衛(wèi)生問題，而癌癥帶來的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)也令發(fā)達(dá)國(guó)家和發(fā)展中國(guó)家不堪重負(fù)。癌癥危險(xiǎn)因素廣泛持續(xù)存在，發(fā)病率和死亡率均呈上升趨勢(shì)，流行形勢(shì)十分嚴(yán)峻。惡性腫瘤不僅給病人造成身體上傷害，還給患者及其家屬帶來巨大的經(jīng)濟(jì)和精神壓力，同時(shí)造成勞動(dòng)力的巨大損失和社會(huì)資源的驚人消耗，因此惡性腫瘤的治療已經(jīng)成為全人類共同關(guān)注的重大課題，攻克癌癥已成為全世界各國(guó)政府和世界衛(wèi)生組織的首要任務(wù)。

光動(dòng)力治療（Photodynamic Therapy，簡(jiǎn)稱PDT）是當(dāng)前正在發(fā)展的一種治療腫瘤的新型醫(yī)療技術(shù)，它主要是利用光敏劑（Photosensitizers）在腫瘤細(xì)胞中的一系列光化學(xué)反應(yīng)產(chǎn)生高細(xì)胞毒性的活性氧作用于靶細(xì)胞，從而達(dá)到治愈目的。

PDT在腫瘤治療方面已經(jīng)取得了顯著的治療效果。光敏劑作為影響光動(dòng)力治療的關(guān)鍵因素，其性能的好壞直接決定了光動(dòng)力治療的效果。傳統(tǒng)的光敏劑的組成成分不確定，最大吸收波長(zhǎng)不在紅光區(qū)，組織穿透能力偏弱，治療時(shí)容易產(chǎn)生皮膚光毒性，因而得到的應(yīng)用也很有限。氟硼二吡咯類化合物是一種多功能的新型熒光染料，獨(dú)特的結(jié)構(gòu)決定了其具有很多理想光敏劑的優(yōu)良性質(zhì)，如較高的摩爾消光系數(shù)，最大吸收處在可見及近紅外區(qū)，光穩(wěn)定性好，易于修飾等。因此，氟硼二吡咯類化合物可以成為一類具有良好應(yīng)用前景的新一代光敏劑。

本發(fā)明致力于合成引入六個(gè)三氟甲基基團(tuán)的氟硼二吡咯類抗癌光敏劑，并研究了光敏劑的離體生物活性。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供一種含有六個(gè)三氟甲基基團(tuán)的氟硼二吡咯衍生物及其制備和應(yīng)用，通過三氟甲基基團(tuán)的引入，可增加光敏劑的脂溶性，增強(qiáng)光敏劑在靶組織的分布，提高藥物的生物利用度。本發(fā)明合成的化合物結(jié)構(gòu)單一，不存在異構(gòu)體，產(chǎn)品容易提純；合成方法比較簡(jiǎn)單，副反應(yīng)少，產(chǎn)率較高，原料易得，成本低，有利于工業(yè)化生產(chǎn)。

為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案

一種含有六個(gè)三氟甲基的氟硼二吡咯衍生物，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式為：

。

一種制備如上所述的含六個(gè)三氟甲基基團(tuán)的氟硼二吡咯衍生物的方法：以化合物、、哌啶和冰乙酸為主要起始原料，合成化合物。

進(jìn)一步地，更具體的合成步驟為：

將化合物、加入至無水甲苯中，攪拌溶解后往反應(yīng)液中加入哌啶、冰乙酸，然后再加入少量無水Mg(ClO₄)₂，120-140 ℃下回流反應(yīng)1-4 h，反應(yīng)過程中生成的水用分水器共沸除去；反應(yīng)結(jié)束后將反應(yīng)液進(jìn)行分離純化處理得到化合物；

其中，和的摩爾比為1:2-10；哌啶和冰乙酸的體積比為1.2:1；

其中，所述的分離純化具體為：將反應(yīng)液倒入水中，分層；水層用二氯甲烷萃取兩次，合并有機(jī)層；有機(jī)層經(jīng)無水Na₂SO₄干燥后減壓旋干；然后以體積比為1:3的二氯甲烷-石油醚為洗脫劑，經(jīng)硅膠柱色譜純化得到化合物。

化合物的合成方法，包括以下步驟：

（1）以化合物、、三乙胺和三氟化硼乙醚為主要起始原料，合成化合物；

（2）接著以化合物、I₂和HIO₃為主要起始原料，合成化合物。

更進(jìn)一步的，化合物的合成方法，具體步驟為：

（1）將化合物、加入至無水二氯甲烷中，再加入一滴三氟乙酸，氮?dú)獗Ｗo(hù)下室溫?cái)嚢柽^夜；將2,3-二氯-5,6-二氰對(duì)苯醌溶解在二氯甲烷中，然后加入反應(yīng)液中，所得混合液室溫?cái)嚢? h；將三乙胺和三氟化硼乙醚依次緩慢滴加至上述混合液中，0 ℃下攪拌過夜；反應(yīng)結(jié)束后，先用硅藻土過濾除去黑色固體，再依次用飽和NaHCO₃溶液和水洗滌兩次，合并有機(jī)層，經(jīng)無水Na₂SO₄干燥后減壓旋干；以體積比為1:2的二氯甲烷-石油醚為洗脫劑，硅膠柱色譜純化得到化合物；