[發(fā)明專利]噁喹酸的新晶型II、其制備方法及其應(yīng)用

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201610536915.3
• 申請日: 2016-07-08
• 公開（公告）號: CN107586300A
• 公開（公告）日: 2018-01-16
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 李永利;姜陽;許卓妮;陳鷹
• 申請（專利權(quán)）人: 上海市計量測試技術(shù)研究院
• 主分類號: C07D491/056
• 分類號: C07D491/056;A61P31/04
• 代理公司: 上海勝康律師事務(wù)所31263
• 代理人: 李獻(xiàn)忠,邱曉敏

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及噁喹酸(1-乙基-6,7-亞甲二氧基-4-喹諾酮-3-羧酸)的新晶型II、其制備方法及其應(yīng)用。

背景技術(shù)

一種藥物活性成分的不同固體形式可以有不同的特性，并且能夠提供某些優(yōu)點(diǎn)，例如在穩(wěn)定性、溶解性或生物利用度方面。新的固體形式的發(fā)現(xiàn)為原料藥的儲存、或改進(jìn)活性成分的藥物劑型的特性提供了可能。

噁喹酸(Oxolinic Acid，簡稱OA)，別名奧索利酸、1-乙基-6,7-亞甲二氧基-4-喹諾酮-3-羧酸，CAS號:14698-29-4，其結(jié)構(gòu)式為：

噁喹酸屬于喹諾酮類抗菌藥物，特別是對革蘭氏陰性菌和支原體有很強(qiáng)的抗菌活性，已成為防治魚類病害的主要抗菌藥物。

WO201230284 A1公開了一鍋法合成噁喹酸的制備方法。該專利沒有對晶型進(jìn)行詳細(xì)的研究。

目前可從Sigma公司購買得到的噁喹酸(貨號：O0877-25G)是一種晶型(在本文中命名為晶型I)，但是該噁喹酸晶型I的純度低于99％，穩(wěn)定性較差。

發(fā)明內(nèi)容

因此，本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題在于克服現(xiàn)有技術(shù)中噁喹酸晶型I的純度低、穩(wěn)定性差等缺陷，提供一種噁喹酸的新晶型II。本發(fā)明的噁喹酸的新晶型II相比于現(xiàn)有技術(shù)的噁喹酸晶型I，具有更高的純度和更好的穩(wěn)定性等優(yōu)點(diǎn)，更加符合藥物生產(chǎn)的質(zhì)量要求，便于長期保存，可應(yīng)用于藥物的生產(chǎn)、標(biāo)準(zhǔn)品的制備等方面。

本發(fā)明的一個目的是提供一種噁喹酸晶型II。所述噁喹酸晶型II在使用輻射源為Cu-Kα的X射線粉末衍射圖中，在衍射角2θ為10.22°和27.28°處有特征吸收峰，2θ的誤差范圍為±0.2°。在一實(shí)施方式中，前述的噁喹酸的晶型II的特征吸收衍射峰相對強(qiáng)度大于90％。

在一實(shí)施方式中，所述噁喹酸晶型II在使用輻射源為Cu-Kα的X射線粉末衍射圖中，在衍射角2θ為10.22°、24.75°和27.28°處有特征吸收峰，2θ的誤差范圍為±0.2°。在一實(shí)施方式中，前述的噁喹酸的晶型II的特征吸收衍射峰相對強(qiáng)度大于40％。

在一實(shí)施方式中，所述噁喹酸晶型II在使用輻射源為Cu-Kα的X射線粉末衍射圖中，在衍射角2θ為10.22°、16.68°、18.55°、19.73°、20.62°、24.75°、27.28°和31.04°處有特征吸收峰，2θ的誤差范圍為±0.2°。在一實(shí)施方式中，前述的噁喹酸晶型II的特征吸收衍射峰相對強(qiáng)度大于10％。

在一實(shí)施方式中，所述噁喹酸晶型II在使用輻射源為Cu-Kα的X射線粉末衍射圖中，在衍射角2θ為10.22°、11.92°、12.26°、16.68°、18.55°、19.73°、20.62°、21.92°、24.10°、24.75°、26.19°、26.43°、27.28°、28.38°、31.04°和33.09°處有特征吸收峰，2θ的誤差范圍為±0.2°。在一實(shí)施方式中，前述的噁喹酸晶型II的特征吸收衍射峰相對強(qiáng)度大于5％。

在一實(shí)施方式中，所述噁喹酸晶型II在使用輻射源為Cu-Kα的X射線粉末衍射圖中，在衍射角2θ為10.22°、11.92°、12.26°、16.68°、18.55°、19.73°、20.62°、21.92°、23.60、24.10°、24.75°、26.19°、26.43°、27.28°、28.38°、31.04°、33.09°和33.86°處有特征吸收峰，2θ的誤差范圍為±0.2°。在一實(shí)施方式中，前述的噁喹酸晶型II的特征吸收衍射峰相對強(qiáng)度大于2％。

在一實(shí)施方式中，所述的噁喹酸晶型II具有如圖1所示的X-射線粉末衍射圖。

在一實(shí)施方式中，所述的噁喹酸晶型II在差示掃描量熱分析(DSC)圖譜中在約319–321℃之間具有特征吸熱峰。

在一實(shí)施方式中，所述的噁喹酸晶型II在差示掃描量熱分析(DSC)圖譜中在320.71℃具有特征吸熱峰。

本發(fā)明的另一個目的是提供一種制備所述的噁喹酸晶型II的方法，所述制備方法包括以下步驟：

(1)將噁喹酸加熱溶于溶劑A中，其中所述溶劑A為堿溶液；

(2)加入溶劑B，冷卻，晶體析出，其中所述溶劑B為極性有機(jī)溶劑。

在一實(shí)施方式中，所述溶劑A為選自以下的堿溶液：氨水、氫氧化鉀水溶液、氫氧化鈉水溶液或其混合物。

在一實(shí)施方式中，所述溶劑B為選自以下中的一種或多種的極性有機(jī)溶劑：甲醇、乙醇、正丙醇和異丙醇。