[發(fā)明專利]通過多胺化合物調(diào)控自身免疫性疾病的方法和組合物

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201610531543.5
• 申請日: 2016-07-07
• 公開（公告）號: CN107582566B
• 公開（公告）日: 2021-06-22
• 發(fā)明（設計）人: 時玉舫;王瑩;楊茜;曹巍
• 申請（專利權）人: 中國科學院上海營養(yǎng)與健康研究所
• 主分類號: A61K31/132
• 分類號: A61K31/132;A61K35/15;A61K45/06;A61K38/50;A61P25/28;A61P37/02;A61P43/00
• 代理公司: 上海一平知識產(chǎn)權代理有限公司 31266
• 代理人: 崔佳佳;馬莉華

本發(fā)明提供通過多胺化合物調(diào)控自身免疫性疾病的方法和組合物。具體地，本發(fā)明提供經(jīng)過多胺化合物處理的巨噬細胞以及相應的細胞制劑，以及通過上調(diào)體內(nèi)精氨酸酶水平的組合物或者下調(diào)體內(nèi)精氨酸水平的組合物。本發(fā)明的制劑和組合物可用于治療多發(fā)性硬化，能通過顯著減少炎性細胞浸潤，下調(diào)促炎性的細胞因子水平來抑制炎癥反應，從而減輕中樞神經(jīng)系統(tǒng)的炎癥細胞浸潤與脫髓鞘程度，降低多發(fā)性硬化發(fā)病率和減輕病情。

技術領域

本發(fā)明涉及生物學和醫(yī)學領域，更具體地，本發(fā)明涉及多胺化合物調(diào)控自身免疫的方法和組合物。

背景技術

多發(fā)性硬化(multiple sclerosis，MS)是一種典型的中樞神經(jīng)系統(tǒng)(centralnervous system，CNS)白質脫髓鞘病變?yōu)樘攸c的自身免疫病，是由T細胞介導的免疫耐受紊亂進而導致神經(jīng)髓鞘和軸索發(fā)生炎性損害,主要由于免疫細胞穿越血腦屏障后引起的炎癥、脫髓鞘、神經(jīng)膠質過多癥等造成神經(jīng)信號傳導受阻。病變呈多灶性，累及白質、視神經(jīng)、脊髓傳導束、腦干和小腦。患者常伴有疲勞、肢體無力、痙攣狀態(tài)、感覺障礙、疼痛、小腦共濟失調(diào)、震顫、視力障礙、眼肌麻痹、自主神經(jīng)功能障礙及心理障礙，涵蓋了從脊髓到大腦皮質的中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷所導致的各種癥狀，并伴隨著病情加重和緩解的反復發(fā)作過程。

流行病學調(diào)查顯示MS在全球的患者超過200萬例，北美洲約有40萬例患者，在我國約有6.5萬例患者，女性患者多于男性患者，通常多發(fā)于20～40歲年齡段的人群,正值對社會和家庭起主要貢獻的時期，對個人和社會都帶來嚴重的經(jīng)濟負擔，并且25年后大約有50％的患者會永久癱瘓。因為其發(fā)病率較高，慢性病程并傾向于年輕人罹患，所以已經(jīng)成為最重要的神經(jīng)系統(tǒng)疾病之一。

到目前為止，該病的誘因及發(fā)病機制仍然不明確，研究推測，該病可能是由于遺傳易感個體在受到環(huán)境因素作用下發(fā)生的神經(jīng)免疫過程。多發(fā)性硬化名稱中的多發(fā)性除了暗示基因環(huán)境誘發(fā)的多樣性，同時也表明了在發(fā)病過程中復雜多樣的細胞類群參與其中。

目前對于多發(fā)性硬化的治療仍是亟待解決的難題，近年來的治療實驗大多基于抗炎和免疫抑制藥物，只能一定程度上緩解疾病的癥狀，并不能使疾病得到治愈。現(xiàn)在經(jīng)過FDA批準可用于治療MS的藥物主要有促腎上腺皮質激素(1978年)，免疫調(diào)節(jié)劑干擾素IFN.β1b(Betaseron，1993年)、IFN.β1a(Avonex，1996年；Rebif，1997年)、glatiramer acetate(Copaxone，1997 年)，主要用于復發(fā)型MS治療。米托蒽醌(Mitoxantrone，2000年)用于進展型MS的治療，具有延緩病程進展的作用。單克隆抗體那他珠單抗(Natal izumab)為獲FDA批準的第6個MS治療藥物。

但是，所有這些藥物都有顯著的局限性，臨床對照研究證明，促腎上腺皮質激素、甲潑尼龍、潑尼松、環(huán)磷酰胺和干擾素對改善臨床和MRI病損作用良好。其中皮質類固醇激素長期使用副作用大，不能改變病程，而且對于病殘程度及惡化率并無作用。在抗炎因子的干預下，患者從每次發(fā)作中恢復的速度加快。但在急性惡性型MS，大部分患者抗炎治療是無效的；少數(shù)患者療效僅能維持1個月余。目前，米托蒽醌是用于進展型或惡化型MS的治療藥物，但長期使用造成嚴重的骨髓抑制，胃腸道出血、粘膜炎和胃炎。而其他各種免疫抑制劑如環(huán)磷酰胺、甲氨蝶呤、他汀類藥物等也具有一定的副作用。

因此，本領域迫切需要開發(fā)新的有效治療多發(fā)性硬化的藥物。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的就是提供一類新的有效治療多發(fā)性硬化的藥物及其治療方法。

在本發(fā)明的第一方面，提供了一種組合物，所述組合物含有：

(a)巨噬細胞；(b)多胺化合物，其中所述的多胺化合物選自下組：腐胺、亞精胺、精胺、或其組合；和(c)藥學上可接受的載體。

在另一優(yōu)選例中，所述的巨噬細胞來自人或非人哺乳動物。

在另一優(yōu)選例中，所述的巨噬細胞是自體或異體的。