[發(fā)明專利]一種BOC?L?天門冬酰胺的制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201610520580.6
• 申請日: 2016-07-04
• 公開（公告）號: CN106187819B
• 公開（公告）日: 2018-03-02
• 發(fā)明（設計）人: 席日新;劉濤
• 申請（專利權(quán)）人: 宜興市前成生物有限公司
• 主分類號: C07C269/04
• 分類號: C07C269/04;C07C271/22
• 代理公司: 南京天華專利代理有限責任公司32218
• 代理人: 徐冬濤,邢賢冬

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥化學領(lǐng)域，具體涉及一種BOC-L-天門冬酰胺的制備方法。

背景技術(shù)

L-天冬酰胺用于合成有機原料或藥物中間體，在利用L-天冬酰胺來合成設計時，常常需要對胺基進行保護，Boc(叔丁氧羰酰)作為一種較好的氨基保護基已廣泛用于合成設計中。BOC-L-天冬酰胺(BOC-L-Asparagine)，又名：N-叔丁氧羰基-L-天冬酰胺，白色結(jié)晶狀物質(zhì)，溶于DMF，不溶于石油醚。分子式：C₉H₁₆N₂O₅；結(jié)構(gòu)式如下：

邱傳亮等考察了氨基二元酸的Boc化研究，亞氨基二乙酸和天冬氨酸在堿性1,4-二氧六環(huán)-水溶劑系統(tǒng)中與(Boc)₂O反應及谷氨酸在堿性1,4-二氧六環(huán)和四氫呋喃-水溶劑系統(tǒng)中與(Boc)₂O反應的收率均明顯高于以叔丁醇-水為溶劑系統(tǒng)的反應收率。但是氨基二元酸在有機溶劑-水(1：1)中室溫反應時間長達32h，且后續(xù)操作繁瑣。中國專利申請(CN 1793110A)公開了一種用(Boc)₂O制備BOC保護的L-天冬氨酸氨或L-谷氨酸的方法，以丙酮和水為溶劑，在三乙基胺(Et₃N)存在下，氨基酸與二碳酸二叔丁酯反應制得BOC保護的氨基酸。該方法雖然反應條件溫和、時間較短，能夠獲得較高的收率，但是三乙基胺具有強烈的氨味，且由于采用了有機溶劑-水溶劑系統(tǒng)，導致后續(xù)操作繁瑣，反應結(jié)束后需要蒸去有機溶劑，再經(jīng)萃取、水層調(diào)酸、萃取、結(jié)晶，不利于產(chǎn)業(yè)化，成本、環(huán)保、安全也要求特高。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是提供一種反應條件溫和、反應快速、操作簡單、原料成本更低的BOC-L-天門冬酰胺的制備方法。

本發(fā)明的目的是通過以下技術(shù)方案實現(xiàn)的：

一種BOC-L-天門冬酰胺(N-叔丁氧羰基-L-天冬酰胺)的制備方法，以L-天冬酰胺(L-Asn)和二碳酸二叔丁酯((Boc)₂O)為原料，以水為反應溶劑，在pH 9～10的堿性條件下反應生成BOC-L-天門冬酰胺，反應液酸化至pH 4.0～4.5析出BOC-L-天門冬酰胺粗品，經(jīng)抽濾、水洗、干燥得BOC-L-天門冬酰胺精品。

本發(fā)明所述的BOC-L-天門冬酰胺的制備方法，包括以下步驟：

步驟(1)、將L-天冬酰胺、二碳酸二叔丁酯投于水中；在溫度25～30℃下，邊攪拌邊滴加堿液，調(diào)節(jié)溶液pH至9～10；滴加完畢后，升溫至30～40℃，攪拌下再反應4～6小時；

步驟(2)、反應液冷卻到低于10℃，調(diào)節(jié)反應液pH至4.0～4.5，析出BOC-L-天門冬酰胺粗品，抽濾，固體水洗、干燥得BOC-L-天門冬酰胺精品。

步驟(1)中，所述的L-天冬酰胺和二碳酸二叔丁酯的摩爾比為1：1～1.2，優(yōu)選為1：1.1。

滴加完畢后升溫至30～35℃，攪拌反應4～5小時。

所述的堿液為濃度為10mol/L的氫氧化鈉。

攪拌的轉(zhuǎn)速為120轉(zhuǎn)/分鐘；整個體系不是均相體系，通過攪拌，使物料盡可能混勻，增加接觸面積，二碳酸二叔丁酯邊溶解邊與L-天冬酰胺反應。

步驟(2)中，反應液用冰鹽水冷卻到低于10℃，滴加鹽酸調(diào)節(jié)反應液pH至4.0～4.5，優(yōu)選為4.3，析出BOC-L-天門冬酰胺粗品，抽濾，固體水洗除去鹽分、溫度50-60℃干燥得BOC-L-天門冬酰胺精品。

所述的鹽酸為濃度為5mol/L的鹽酸。

本發(fā)明的有益效果：

本發(fā)明制備BOC-L-天門冬酰胺的方法反應條件溫和、反應快速、原料成本更低，以水為反應溶劑，后續(xù)操作簡單，只需要酸化就能夠析出BOC-L-天門冬酰胺晶體，利于產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)，環(huán)保、安全系數(shù)也較高。本發(fā)明方法完全不同于文獻或教科書上的BOC保護經(jīng)典工藝，相比經(jīng)典工藝，區(qū)別如下：

經(jīng)典工藝都是溶劑反應，如四氫呋喃，本發(fā)明方法用水；

經(jīng)典工藝用弱堿，如碳酸鈉、碳酸氫鈉，本發(fā)明方法用燒堿；

經(jīng)典工藝反應溫度小于5度，需冷凍，本發(fā)明方法是25～35℃左右；

經(jīng)典工藝是先加堿，然后滴加BOC酸酐，本發(fā)明方法是一次性加入BOC酸酐，再滴加堿；

經(jīng)典工藝用弱酸進行酸化，如檸檬酸、醋酸，本發(fā)明方法用鹽酸。

具體實施方式

實施例1

按照以下制備步驟制備BOC-L-天門冬酰胺：