[發明專利]一種2?甲基?1,2,3,9?四氫苯并[b]吡咯[1,4]?噻嗪?1,3?二酮類化合物的制備方法

有效

• 申請號: 201610494216.7
• 申請日: 2016-06-29
• 公開（公告）號: CN106117247B
• 公開（公告）日: 2018-02-16
• 發明（設計）人: 趙圣印;楊振華
• 申請（專利權）人: 東華大學
• 主分類號: C07D513/04
• 分類號: C07D513/04
• 代理公司: 上海泰能知識產權代理事務所31233
• 代理人: 黃志達

技術領域

本發明屬于藥物中間體及其制備領域，特別涉及一種2-甲基-1,2,3,9-四氫苯并[b]吡咯[1,4]-噻嗪-1,3-二酮類化合物的制備方法。

背景技術

2-甲基-1,2,3,9-四氫苯并[b]吡咯[1,4]-噻嗪-1,3-二酮(I)及其衍生物是重要的藥物合成中間體，同時具有十分廣泛的抗菌活性，特別是對革蘭氏陰性菌具有一定的抑制活性(Igarashi,Y.；Watanabe,S.Preparation of 1,4-benzothiazine-2,3-dicarboximides via intramolecular cyclization of N-substituted 2-[(2-acylaminophenyl)thio]maleimides and investigation of their antibacterial activity.Nippon.Kagaku Kaishi.1992,11,1392-1396.)。

文獻報道1,2,3,9-四氫苯并[b]吡咯[1,4]-噻嗪-1,3-二酮類化合物的合成方法主要包括三種：

方法一以鄰氨基苯硫酚和N-苯基-3,4-二氯馬來酰亞胺為原料在無水乙醇中回流15h制得2-苯基-1,2,3,9-四氫苯并[b]吡咯[1,4]-噻嗪-1,3-二酮，產率為77％。(Katritzky,A.R.；Fan,W.Q.；Li,Q.L.；Bayyuk,S.Novel chromophoric heterocycles based on maleimide and naphthoquinone.J.Heterocyclic.Chem.1989,26,885-892.)。

方法二以N-甲基-3-(2-乙酰氨基苯硫基)馬來酰亞胺為原料，依次經過分子內環化反應、親和取代反應、消除和水解反應等步驟，最終制得2-甲基-1,2,3,9-四氫苯并[b]吡咯[1,4]-噻嗪-1,3-二酮并且進行了抗菌活性研究。(Igarashi,Y.；Watanabe,S.Preparation of 1,4-benzothiazine-2,3-dicarbox-imides via intramolecular cyclization of N-substituted 2-[(2-acylaminophenyl)thio]maleimides and investigation of their antibacterial activity.Nippon.Kagaku Kaishi.1992,11,1392-1396.)。

方法三以鄰氨基苯硫酚和3-溴-N-苯基馬來酰亞胺為原料在乙醇中回流1～2小時制得2-苯基-1,2,3,9-四氫苯并[b]吡咯[1,4]-噻嗪-1,3-二酮，產率為50～55％。(Zornikov,I.P.；Shikhaliev,Kh.S.；Kovygin,Yu.A.；Sabynin,A.L.；Zorina,A.V.Two directions of reaction between aminothiophenol and 3-bromoarylmaleimides.Russ.J.Org.Chem.2008,44(11),1736-1737.)；上述三種方法中，方法一和方法三的原料不易獲取，均需通過實驗制備，方法二實驗步驟較長、產率低，且三廢問題嚴重。

綜上所述，上述方法存在反應路線長、收率低和原料不易獲取等缺點，在大規模生產中成本相對較高。

發明內容

本發明所要解決的技術問題是提供一種2-甲基-1,2,3,9-四氫苯并[b]吡咯[1,4]-噻嗪-1,3-二酮類化合物及其制備方法，以鄰氨基苯硫酚和N-甲基馬來酰亞胺為起始原料，以DMF為溶劑，以CuI為催化劑，在100～110℃條件下加熱反應12小時，而后加水攪拌10min，乙酸乙酯萃取，減壓蒸去溶劑，用乙醇重結晶得到2-甲基-1,2,3,9-四氫苯并[b]吡咯[1,4]-噻嗪-1,3-二酮類化合物，收率可高達80％。該方法工藝簡單、反應時間短、成本低、環境友好、純度和收率高、適合工業化生產。

本發明的一種2-甲基-1,2,3,9-四氫苯并[b]吡咯[1,4]-噻嗪-1,3-二酮類化合物，所述化合物的結構式為：