[發(fā)明專利]一種三環(huán)苯并嗎啉衍生物及其制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201610491253.2
• 申請日: 2016-06-29
• 公開（公告）號: CN106146534B
• 公開（公告）日: 2017-12-08
• 發(fā)明（設計）人: 高瑜;吳國林;呂婷婷;陳海軍
• 申請（專利權）人: 福州大學
• 主分類號: C07D498/04
• 分類號: C07D498/04;A61P35/00
• 代理公司: 福州元創(chuàng)專利商標代理有限公司35100
• 代理人: 蔡學俊

技術領域

本發(fā)明屬于藥物化學領域，具體涉及一種三環(huán)苯并嗎啉衍生物及其制備方法。

背景技術

光催化氧化反應是利用光催化劑在光照作用下催化底物發(fā)生氧化反應，這類催化劑自身不發(fā)生反應，卻能夠?qū)⒐饽苻D(zhuǎn)換成化學反應所需的能量，產(chǎn)生催化作用，使周圍的氧氣或水分子被激發(fā)形成極具氧化能力的自由基或負離子。這類反應具有條件溫和，能耗低，反應速度快且污染小等諸多優(yōu)點。

本發(fā)明是通過光催化氧化一步反應得到三環(huán)苯并嗎啉類衍生物，制備方法簡單，反應條件溫和，能耗低，種類多，收率高，產(chǎn)品純度高，實用性強。此外，本發(fā)明合成的三環(huán)苯并嗎啉類衍生是一類小分子化合物，相對分子質(zhì)量在500以下，且具有一定的體外抗癌活性，說明本發(fā)明得到的小分子化合物有望用于制備相關的癌癥治療藥物。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供一種三環(huán)苯并嗎啉衍生物及其制備方法，所得化合物能夠抑制Hela細胞以及A549細胞的生長，具有一定的藥理活性，且制備方法簡單，實驗條件溫和，不要求高溫高壓、強酸強堿等苛刻條件，且反應收率高。

為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用如下技術方案：

一種三環(huán)苯并嗎啉衍生物，其特征在于：具有如下結構通式中的一種：

R¹為-COR、-SO₂R，其中R為任意取代的C_1-6烷基，任意取代的芳基或任意取代的雜環(huán)芳烴；R²為任意取代的C_1-6烷基。

三環(huán)苯并嗎啉衍生物的制備方法如下：

將原料色胺衍生物或色醇溶解于醇溶液，加入對甲苯磺酸（TsOH）和光敏劑亞甲蘭，用LED燈照射反應1~4h，反應經(jīng)光催化氧化得到三環(huán)苯并嗎啉衍生物，反應收率一般在60%以上。

所述色胺衍生物的結構具有如下通式：

R¹為-COR、-SO₂R，其中R為任意取代的C_1-6烷基，任意取代的芳基或任意取代的雜環(huán)芳烴。

所得的三環(huán)苯并嗎啉類衍生物對Hela細胞株以及A549細胞株有一定的抑制活性，對A549細胞株的IC₅₀值可達到50 μmol以下；具有用于制備抗癌藥物的前景。

本發(fā)明的顯著優(yōu)點在于：

（1）本發(fā)明的合成方法簡單，通過常用試劑一步反應即可得到目標產(chǎn)物，實驗條件溫和，不要求高溫高壓、強酸強堿等苛刻條件，反應時間短且收率一般可達到60%以上，部分化合物的收率可達到90%以上。

（2）所設計合成的三環(huán)苯并嗎啉類化合物的分子量較小，一般在500以下，計算脂水分配系數(shù)（cLogP）一般在1左右，且生物實驗證實該類化合物具有一定得抗癌活性，因此所得的目標產(chǎn)物具有用于制備抗癌藥物的前景。

附圖說明

圖1：不同濃度的化合物Ih對肺癌Α549細胞的細胞毒性。

圖2：不同濃度的化合物Ii對肺癌Α549細胞的細胞毒性。

圖3：不同濃度的化合物Ii對宮頸癌Hela細胞的細胞毒性。

具體實施例

實施例1

(3aR,9aS)-3a-methoxy-1-(phenylsulfonyl)-1,2,3,3a,9,9a-hexahydrobenzo[b]pyrrolo[2,3-e][1,4]oxazine（化合物Ia的制備）

（1）N-(2-(1H-indol-3-yl)ethyl)benzenesulfonamide（中間體FZU-0006-031）的制備：