[發(fā)明專利]一種膽酸鈉?聚合物納米復(fù)合藥物載體

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201610480110.1
• 申請日: 2016-06-28
• 公開（公告）號: CN107242998A
• 公開（公告）日: 2017-10-13
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 譚慶剛;儲艷艷
• 申請（專利權(quán)）人: 同濟(jì)大學(xué)
• 主分類號: A61K9/107
• 分類號: A61K9/107;A61K45/00;A61K47/34;A61K47/28;A61K31/704;A61P35/00
• 代理公司: 上海正旦專利代理有限公司31200
• 代理人: 張磊

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于生物醫(yī)學(xué)與納米科學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一種一種膽酸鈉-聚合物納米復(fù)合藥物載體。

背景技術(shù)

兩親性嵌段聚合物可以在溶劑中通過自組裝形成多種形態(tài)的納米膠束。關(guān)于聚合物膠束的形態(tài),主要有:球狀、圓柱狀(短棒狀和蠕蟲鏈狀)、平板狀和囊泡等。不同形態(tài)形成與變化的主導(dǎo)因素是膠束的自由能。體系自由能的大小受制于以下三種力之間的平衡:一是成核鏈段的伸展度；二是內(nèi)核鏈段與溶劑之間的表面張力,即界面能；三是外殼鏈段之間的相互排斥作用。體系自由能的大小和變化從本質(zhì)上決定了嵌段共聚物聚集體的形態(tài),因此所有影響這三種力之間平衡的因素都會影響膠束的形態(tài)。控制和影響膠束形態(tài)的參數(shù)有共聚物的組成、分子量，溶劑，添加劑以及溫度等。聚合物膠束的聚集形態(tài)之所以吸引著眾多科學(xué)家的關(guān)注和研究,不光是由于那些獨特而有趣的現(xiàn)象,還因為這些內(nèi)容與它們作為藥物載體在包載、控釋藥物方面的性能有密切關(guān)系，具有重要研究意義。現(xiàn)階段關(guān)于影響聚合物膠束形態(tài)的因素主要集中于大分子組成、外界溶劑條件和制備方法等,而深入研究其他材料對膠束形態(tài)影響的報道尚不多見。

膽鹽是一類非常重要的生物表面活性劑，膽鹽表面活性劑和傳統(tǒng)表面活性劑在分子結(jié)構(gòu)上有顯著差別。傳統(tǒng)的表面活性劑,包括磷脂類物質(zhì),親水頭基是由極性相對較小的基團(tuán)或者帶電基團(tuán)組成,疏水尾巴是長的非極性碳?xì)滏湣６鴮τ谀扄},極性的氫基位于剛性類固醇環(huán)的凹面,具有親水性,凸起的一面具有疏水性。因此膽鹽具有平面結(jié)構(gòu),一面是疏水的,另一面是親水的,其親水性由輕基的位置和朝向決定,并且親水區(qū)域和疏水區(qū)域的劃分并不是很清晰。另外,常見兩親分子的疏水尾巴位于膠束內(nèi)核,而膽鹽的疏水環(huán)具有很強(qiáng)的剛性,一方面使得親水基團(tuán)和疏水部分的區(qū)分不明晰,另一方面,在形成的聚集體中,一些疏水基團(tuán)可能依然暴露在水環(huán)境中,而親水基團(tuán)位于膠束內(nèi)部。這種獨特的結(jié)構(gòu)可能對嵌段聚合物的聚集形態(tài)產(chǎn)生特殊的影響，因此，兩親性嵌段聚合物和膽鹽結(jié)合作為藥物載體，通過改變膽鹽和嵌段聚合物的質(zhì)量比可調(diào)節(jié)膠束形態(tài)以及載藥和釋藥性能。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是提供一種膽酸鈉-聚合物納米復(fù)合藥物載體。

本發(fā)明提出的一種膽酸鈉-聚合物納米復(fù)合藥物載體，所述藥物載兩親嵌段聚合物、膽酸鈉以及至少一種被包埋在載體中的疏水性藥物組成,所述的藥物載體可以改變其聚集形態(tài)以達(dá)到對藥物控釋的作用；所述疏水性藥物與兩親嵌段聚合物的質(zhì)量比是1∶1～1∶100，所述膽酸鈉與兩親嵌段聚合物的質(zhì)量比是100∶0.5～100∶50。

本發(fā)明中，所述的兩親嵌段共聚物是聚乙二醇-聚乳酸，聚乙二醇-聚己內(nèi)酯，聚乙二醇-聚環(huán)氧丙烷，聚乙二醇-聚賴氨酸，聚乙烯醇-聚乳酸，聚乙烯醇-聚己內(nèi)酯，聚乙烯醇-聚環(huán)氧丙烷，聚乙烯醇-聚賴氨酸，聚-N-異丙基丙烯酰胺-羥甲基丙烯酰胺，聚-N-異丙基丙烯酰胺-丙烯酸分別與聚丙交酯、聚己內(nèi)酯、聚(丙交酯-乙交酯)、聚(丙交酯-己內(nèi)酯)或聚(丙交酯-乙交酯-己內(nèi)酯)共聚形成的無規(guī)或嵌段共聚物中任一種。

本發(fā)明中，所述的膽酸鈉是脫氧膽酸鈉、水合膽酸鈉或牛磺膽酸鈉等中任一種。

本發(fā)明中，所述的疏水性藥物選自阿霉素、山奈酚、長春新堿、喜樹堿、表鬼臼毒素、紫杉醇、5－氟尿嘧啶一種或其混合物。

本發(fā)明提出的一種膽酸鈉-聚合物納米復(fù)合藥物載體的制備方法，該方法包括以下步驟：

a, 稱取材料于溶劑中，超聲使材料盡量分散于溶劑中；

b,稱取疏水性藥物加入其中，再加兩親嵌段聚合物，攪拌使聚合物溶解；

c，將上述混合溶液轉(zhuǎn)移到透析袋中，用蒸餾水透析2-3天，即可得到復(fù)合藥物載體溶液。

其中：步驟a所述的材料是脫氧膽酸鈉、水合膽酸鈉、牛磺膽酸鈉等。

步驟a所述的溶劑是二甲基亞砜、三氯甲烷、二氯甲烷、丙酮、四氫呋喃或二氧六環(huán)。

步驟b所述的兩親嵌段共聚物是聚乙二醇-聚乳酸，聚乙二醇-聚己內(nèi)酯，聚乙二醇-聚環(huán)氧丙烷，聚乙二醇-聚賴氨酸，聚乙烯醇-聚乳酸，聚乙烯醇-聚己內(nèi)酯，聚乙烯醇-聚環(huán)氧丙烷，聚乙烯醇-聚賴氨酸，聚-N-異丙基丙烯酰胺-羥甲基丙烯酰胺，聚-N-異丙基丙烯酰胺-丙烯酸分別與聚丙交酯、聚己內(nèi)酯、聚(丙交酯-乙交酯)、聚(丙交酯-己內(nèi)酯)或聚(丙交酯-乙交酯-己內(nèi)酯)共聚形成的無規(guī)或嵌段共聚物。

步驟b所述的疏水性藥物選自阿霉素、山奈酚、長春新堿、喜樹堿、表鬼臼毒素、紫杉醇、5－氟尿嘧啶一種或其混合物。