[發(fā)明專利]硫普羅寧酰-Met-AA，其合成，活性和應(yīng)用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201610422889.1
• 申請日: 2016-06-14
• 公開（公告）號: CN107501390B
• 公開（公告）日: 2021-07-06
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 趙明;彭師奇;王玉記;吳建輝;劉程
• 申請（專利權(quán)）人: 首都醫(yī)科大學(xué)
• 主分類號: C07K5/083
• 分類號: C07K5/083;C07K1/06;C07K1/02;A61K38/06;A61P39/02
• 代理公司: 北京思元知識產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 11598
• 代理人: 余光軍

本發(fā)明公開了下式的硫普羅寧酰?Met?AA，式中AA選自甘氨酸殘基、L?纈氨酸殘基、L?亮氨酸殘基、L?異亮氨酸殘基、L?天冬氨酸殘基、L?谷氨酸殘基、L?酪氨酸殘基、L?脯氨酸殘基、L?丙氨酸殘基、L?甲硫氨酸殘基、L?苯丙氨酸殘基和L?色氨酸殘基。公開了它們的制備方法,公開了它們的排鉛活性，因而本發(fā)明公開了它們在制備排鉛藥物中的應(yīng)用。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及硫普羅寧酰-Met-AA，涉及它們的制備方法，涉及它們的排鉛活性，因而本發(fā)明涉及它們作為排鉛藥物的應(yīng)用。本發(fā)明屬于生物醫(yī)藥領(lǐng)域。

背景技術(shù)

鉛廣泛的存在于人們的日常工作生活中，并且對于人體是一種可以致病的重金屬。鉛能夠通過多種途徑進(jìn)入人體內(nèi)，并且能夠在人體內(nèi)蓄積，從而對人體造成損傷。鉛進(jìn)入人體后，可以與金屬離子競爭與蛋白的結(jié)合位點(diǎn)，從而影響人體的正常的生理功能。鉛中毒對人有嚴(yán)重的影響，對于處于發(fā)育期的兒童的影響是最為嚴(yán)重的。體內(nèi)低水平的血鉛濃度就可對兒童的神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育產(chǎn)生影響，導(dǎo)致其智力下降。鉛可造成的脂質(zhì)過氧化，可引起的高血壓等心血管疾病和老年性疾病，其后果已被逐步重視。由此重金屬解毒排鉛藥物是目前藥物研究的重要方向。

當(dāng)前臨床的驅(qū)鉛藥物均有著各種局限：有些藥物對腦鉛驅(qū)排的不徹底；有些藥物沒有將鉛及時(shí)的排出體外而造成鉛在機(jī)體內(nèi)再分布；有些需要靜脈注射，給用藥造成不便。所以，尋找一類安全、療效高、選擇性強(qiáng)且用藥方便的驅(qū)鉛藥物有很好的應(yīng)用前景。

硫普羅寧是含巰基的化合物，具有重金屬驅(qū)排的作用。硫普羅寧排鉛的有效劑量為490μmol/kg。顯然，這是偏高的劑量。經(jīng)過長期摸索，申請人發(fā)現(xiàn)用二肽Met-AA修飾硫普羅寧，可使有效劑量降低100倍，并且對體內(nèi)其他微量元素沒有影響。這是意想不到的技術(shù)效果。依照這些發(fā)現(xiàn)與認(rèn)識，發(fā)明人提出了該發(fā)明。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的第一個內(nèi)容是提供12種硫普羅寧酰-Met-AA，式中AA選自甘氨酸殘基、L-纈氨酸殘基、L-亮氨酸殘基、L-異亮氨酸殘基、L-天冬氨酸殘基、L-谷氨酸殘基、L-酪氨酸殘基、L-脯氨酸殘基、L-丙氨酸殘基、L-甲硫氨酸殘基、L-苯丙氨酸殘基和L-色氨酸殘基。

本發(fā)明的第二個內(nèi)容是提供12種硫普羅寧酰-Met-AA的合成方法，該方法包括：

(1)在二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)、1-羥基苯并三氮唑(HOBt)的催化下按標(biāo)準(zhǔn)方法制備12種Boc-Met-AA-OBzl；

(2)12種Boc-Met-AA-OBzl在4N的氯化氫的乙酸乙酯溶液中,0℃脫Boc，轉(zhuǎn)化成12種HCl·Met-AA-OBzl；

(3)在二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)、1-羥基苯并三氮唑(HOBt)的催化下制備12種硫普羅寧酰-Met-AA-OBzl；

(4)12種硫普羅寧酰-Met-AA-OBzl在2N NaOH水溶液作用下轉(zhuǎn)化成12種硫普羅寧酰-Met-AA。

本發(fā)明的第三個內(nèi)容是評價(jià)12種硫普羅寧酰-Met-AA口服治療7天排鉛活性及對其他金屬元素的影響。

本發(fā)明的第四個內(nèi)容是評價(jià)不同劑量的代表性化合物對腦鉛和骨鉛的驅(qū)排活性。

本發(fā)明的第五個內(nèi)容是評價(jià)12種硫普羅寧酰-Met-AA口服治療20天排鉛活性及對其他金屬元素的影響。

附圖說明

圖1.12種硫普羅寧酰-Met-AA的合成路線.i)AA-OBzl,DCC,HOBt,NMM,THF；ii)4N氯化氫的乙酸乙酯溶液；iii)2N NaOH,THF；a,AA＝Ala；b,AA＝Gly；c,AA＝Ile；d,AA＝Leu；e,AA＝Phe；f,AA＝Trp；g,AA＝Val；h,AA＝Tyr；i,AA＝Asp；j,AA＝Glu；k,AA＝Pro；l,AA＝Met。

具體實(shí)施方式