[發明專利]以1-吡啶-6-甲氧基-β-咔啉為配體的氯化鎳(Ⅱ)螯合物及其合成方法和應用

有效

• 申請號: 201610377085.4
• 申請日: 2016-05-31
• 公開（公告）號: CN107446001B
• 公開（公告）日: 2019-10-11
• 發明（設計）人: 彭艷;楊景枚;朱艷宏;張國海;盧幸
• 申請（專利權）人: 廣西師范大學
• 主分類號: C07F15/04
• 分類號: C07F15/04;A61K31/555;A61P35/00
• 代理公司: 桂林市持衡專利商標事務所有限公司 45107
• 代理人: 唐智芳

本發明公開了一種一種以1?吡啶?6?甲氧基?β?咔啉為配體的氯化鎳(Ⅱ)螯合物及其合成方法和應用。該氯化鎳(Ⅱ)螯合物的結構式如下式(I)所示，其制備方法為：取如下式(II)所示化合物和六水合氯化鎳，溶于極性溶劑中，進行配位反應，即得到目標產物。本發明所述的氯化鎳(Ⅱ)螯合物表現出比其配體更強的抗腫瘤活性，具有較好的潛在藥用價值，有望用于各種抗腫瘤藥物的制備。式(I)和式(II)所示結構如下：

技術領域

本發明涉及醫藥技術領域，具體涉及一種以1-吡啶-6-甲氧基-β-咔啉為配體的氯化鎳(II)螯合物及其合成方法和應用。

背景技術

癌癥(又稱惡性腫瘤)是目前世界上死亡率最高的疾病之一，嚴重威脅著人類的健康。近年來，隨著順鉑等藥物的臨床應用，金屬基螯合物抗腫瘤藥物已逐漸成為研究熱點。金屬的固有屬性與生物活性配體分子的結合，為一些高效、低毒、譜廣和針對靶向活性的新藥研發提供了廣闊的空間。

β-咔啉類生物堿是從新疆藥用植物駱駝蓬(Peganum harmala)中分離出來的一種活性成分。具有廣譜的藥理學活性，如抗焦慮、抗抑郁、抗痙攣、以及抗腫瘤、抗瘧疾、抗寄生蟲、抗艾滋病等。在中草藥配方中，用駱駝蓬種子來治療癌癥由來已久。β-咔啉類生物堿的結構修飾一直備受科研工作者的關注。一般認為，大多數β-咔啉類生物堿的平面共軛結構以及不同取代基團(如芐基(-C₆H₅)、甲氧基(-OCH₃))的存在與其抗腫瘤活性具有顯著關系。目前對β-咔啉類生物堿的研究主要包括以下幾個方面：一是基于天然產物化學研究從不同科屬的植物中發現并進行分離提純；二是通過有機合成方法對β-咔啉類生物堿進行全合成或半合成，對其結構進行修飾。另外則是對其藥理活性(如抗腫瘤活性)進行分子機理研究。如插入DNA，抑制拓撲異構酶、抑制CDK等。但從目前的研究進展來看，β-咔啉類生物堿在天然植物中的含量一般都比較低，而且提取相對比較復雜，不利于對其進行深入研究，而有機半合成方法在產率上雖具有一定的優勢，但受到制取成本的限制，因此目前對β-咔啉類生物堿的拓展研究尚顯不足。

另一方面，隨著鉑類抗腫瘤藥物(順鉑、卡鉑、奧沙利鉑等)在疾病的治療中發揮的作用越來越大，無機藥物研究已成為世界范圍的熱點。由于鉑類抗腫瘤藥物存在水溶性差、耐藥性強以及神經、腎毒副作用等缺點，限制了它們的使用范圍。臨床前和臨床實驗均表明：非鉑類藥物的發展具有廣闊的前景。經過近三十年的努力，化學家發現一些過渡金屬螯合物，這些過渡金屬元素一般是位于元素周期表第四周期且大多是人體必需微量元素。如錳、鐵、鈷、鎳、銅、鋅以及ⅣA族的錫等。這些元素在人體或生物體內微量存在卻廣泛分布，它們通過與蛋白質或某些有機基團配位螯合，形成酶、激素或維生素等生物大分子，在體內發揮著重要的生理作用。如Zn(II)是DNA聚合酶等幾十種酶的必需成分；Fe(II)存在于血紅蛋白和肌紅蛋白中參與氧的運 載與釋放；Mn(II)可促進線粒體物質代謝和能量轉換，其存在可激活多種酶活性；Cu(II)是生命必需的元素之一，在生命體中，它與有機配體形成螯合物廣泛存在。但是目前以1-吡啶-6-甲氧基-β-咔啉為配體的氯化鎳(II)螯合物的化學研究尚屬空白。

發明內容

本發明要解決的技術問題是提供一種新的氯化鎳(II)螯合物，即以1-吡啶-6-甲氧基-β-咔啉為配體的氯化鎳(II)螯合物，以及它的合成方法和應用。

本發明涉及下式(I)所示化合物或其藥學上可接受的鹽:

上述式(I)所示化合物的合成方法為：取如下式(II)所示化合物和六水合氯化鎳，溶于極性溶劑中，進行配位反應，即得到目標產物；

上述合成方法的合成路線如下：