[發明專利]一種Keggin結構雜多酸含磷有機鹽類化合物、制備方法和應用

有效

• 申請號: 201610327268.5
• 申請日: 2016-05-17
• 公開（公告）號: CN105968134B
• 公開（公告）日: 2018-03-30
• 發明（設計）人: 閆紅;孫武積;高磊;胡秦;艾萍
• 申請（專利權）人: 北京工業大學
• 主分類號: C07F9/11
• 分類號: C07F9/11;C07F9/165;C07F9/6561;C07F9/6584;A61P31/18;C01G41/00;C30B29/54
• 代理公司: 北京思海天達知識產權代理有限公司11203
• 代理人: 張慧

技術領域

本發明屬于化學合成和藥物應用領域，具體涉及Keggin結構雜多酸含磷有機鹽類化合物及其制備與該類化合物在制備抗艾滋病毒藥物領域的應用。

背景技術

艾滋病(Acquired Immune Deficiency Syndrom,AIDS)是人類免疫缺陷病毒(Immunodeficiency Virus,HIV)引起的致死性傳染病。自1981年在美國首次發現艾滋病以來，現今已在全球廣泛流傳。目前，尚無有效的疫苗和能根治的藥物。近年來，相繼報道一些較有希望的抗艾滋病藥物，一是以抑制艾滋病毒逆轉錄酶為靶點的核苷類藥物，另一個是以抑制艾滋病毒前體蛋白裂解為靶點的蛋白酶抑制劑。但這些藥物都存在著較嚴重的毒性、耐藥性和價格昂貴等缺點，作為有效藥物的前景并不樂觀。因此新型低毒高效的抗艾滋病藥物研究刻不容緩。

雜多化合物的藥物化學研究自70年代就有報道。80年代初，首次發現鎢銻雜多化合物(NH₄)₁₇Na[NaSb₉W₂₁O₈₆]，Moskovitz等人對其作為臨床使用抗艾滋病藥物的可行性進行了研究和論證，發現其能競爭性的抑制艾滋病毒的逆轉錄酶，但隨后發現其能產生嚴重的毒副作用而停止臨床使用。90年代初，Yamase等人報道了Keggin結構鎢系雜多化合物，并發現其抗艾滋病毒(HIV-1)活性且毒性較低，其中較突出的是K₇PTi₂W₁₀O₄₀。近些年，美國的C.L.Hill報道含鈮的雜多化合物(K₇[P₂W₁₇(NbO₂)O₆₁]、K₇[P₂W₁₇NbO₆₂])能抑制艾滋病毒的蛋白酶。

磷屬第五主族元素，是化學和生物學中最為重要的“軟件元素”之一。進入本世紀后，生物學和生物化學領域幾乎所有最重大的成就都與含磷和碳的化合物有著密切的聯系，從而為磷化合物應用于醫藥領域開辟了十分誘人的天地，尤其是含磷有機化合物。由于其特殊生理性質，在抗腫瘤及抗病毒等領域廣泛應用。雜環堿類膦酰烷基衍生物能抑制嘌呤核苷磷酸化酶，具有選擇性的廣譜抗DNA病毒和逆轉病毒的作用。氨磷汀作為一種良好的抗腫瘤藥物，可以在不影響治療效果的前提下，保護病人的正常組織。含磷藥物替諾福韋是一種新型核苷酸類逆轉錄酶抑制劑，可有效對抗多種病毒，用于治療病毒感染性疾病，已被世界衛生組織推薦為艾滋病抗病毒一線藥物。

迄今，在現有文獻報道中還沒有Keggin結構雜多酸含磷有機鹽類藥物作為有效成分在抗艾滋病毒方面的報道。

發明內容

本發明的目的之一在于提供一種抗病毒活性高、毒性低、價格低廉的抗艾滋病毒類藥物化合物、制備方法。

本發明的目的之二在于提供一種制備上述藥物的方法。

本發明的一種Keggin結構雜多酸含磷有機鹽類化合物，其特征在于，通式為A₇PTi₂W₁₀O₄₀，A為替諾福韋、阿德福韋、環磷酰胺等含磷和氮的有機陽離子，為具有Keggin結構的雜多酸化合物；其陰離子PTi₂W₁₀O₄₀結構中P為中心原子，通常以四面體(PO₄)構型與四個氧原子連接，配原子Ti和W以八面體配位與周圍六個氧原子結合。這種雜多酸化合物中的雜多酸陰離子具有如下一般特征：陰離子結構為籠型，分子量約為2605。該類化合物多數為粉末狀固體，易溶于水或極性溶劑中，對酸堿穩定性較強。