[發明專利]一種制備帕博西尼中間體的方法

有效

• 申請號: 201610320997.8
• 申請日: 2016-05-13
• 公開（公告）號: CN105968109B
• 公開（公告）日: 2017-11-17
• 發明（設計）人: 聶紅梅;李建愛;于明霞
• 申請（專利權）人: 聶紅梅;李建愛;于明霞
• 主分類號: C07D471/04
• 分類號: C07D471/04
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明屬于藥物合成領域，具體地，涉及一種制備帕博西尼中間體的方法。

背景技術

帕博西尼(Palbociclib)，是由輝瑞公司開發的一種細胞周期依賴性激酶(CDK4/6)抑制劑，用于雌激素受體陽性(ER+)和人表皮生長因子受體2陰性(HER2-)晚期乳腺癌的一線治療。帕博西尼的化學名為6-乙酰基-8-環戊基-5-甲基-2-[[5-(1-哌嗪基)-2-吡啶基]氨基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮，具體結構如下：

WO2008032157公開了一種帕博西尼的合成方法，該方法以2,4-二氯-5-溴和環戊基胺為起始原料經過七步得到目標產物，具體合成路線如下：

該合成方法路線長，其中第5步反應存在Cl與Br的競爭反應，收率不高并且純化困難，反應條件要求也及其嚴格，另外，該方法兩次Heck反應，貴重金屬鈀催化劑的使用也大大提高了生產成本。

CN104447743B公開了一種帕博西尼的制備方法，該方法以2-乙酰基-2-丁烯酸甲酯和丙二腈作起始原料，經環合、與鹵代環戊烷親核反應、然后與N-[5-(1-哌嗪基)-2-吡啶基]胍縮合，然后在硒酸鈉存在下發生脫氫反應制得帕博西尼。盡管該方法為制備帕博西尼提供了新的途徑，但是該方法的總體收率還是較低，這主要是由于第三步與N-[5-(1-哌嗪基)-2-吡啶基]胍縮合收率較低、反應時間長，另外該方法脫氫反應使用了劇毒硒酸鈉，不宜大規模生產，以及不利于勞動者的健康。

因此，本領域亟需一種簡單、條件溫和并且收率高的制備帕博西尼的方法。

發明內容

本發明的目的在于克服上述現有技術的缺陷，提供一種新的制備帕博西尼中間體的方法，該方法簡單、條件溫和，收率較高，特別適合工業化規模生產。

本發明的發明人在研究中發現，在帕博西尼的制備過程中，可以采用與三甲基硅烷基乙炔分子接炔基，然后通過水解的方法得到乙酰基，該方法避免了使用貴重金屬且條件苛刻的heck反應以及使用有毒試劑催化脫氫等，條件溫和，總體收率較高，同時也避免了重金屬在產物中的殘留，從而完成了本發明。

為了實現上述目的，本發明提供一種制備帕博西尼中間體的方法，該方法包括以下步驟：

1)將式(I)所示的化合物N-環戊基-5-甲基-2-氯-6-溴吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮在溴化亞銅和叔丁醇鉀存在下與三甲基硅烷基乙炔反應生成式(II)所示的化合物N-環戊基-5-甲基-2-氯-6-乙炔基吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮；

2)將步驟1)得到的式(II)所示的化合物N-環戊基-5-甲基-2-氯-6-乙炔基吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮在酸性水溶液中水解得到帕博西尼中間體N-環戊基-5-甲基-2-氯-6-乙酰基吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮；

在本發明中，優選情況下，N N-環戊基-5-甲基-2-氯-6-溴吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮與三甲基硅烷基乙炔、溴化亞銅、叔丁醇鉀的摩爾比為1：1.2～2.5：0.3～0.6：1.2～2。

進一步優選情況下，N-環戊基-5-甲基-2-氯-6-溴吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮與三甲基硅烷基乙炔、溴化亞銅、叔丁醇鉀的摩爾比為1：1.5～2：0.35～0.5：1.5～1.6。

在本發明中，由于2位氯的存在，會在生成乙炔基的反應時與溴形成競爭反應，為了避免競爭，優選情況下，步驟1)反應的條件包括：反應溫度為45～50℃，反應的溶劑為THF。該條件下，步驟1)的反應3～5小時即可完成。

盡管本發明的反應在普通條件下即可反應，為了避免空氣等對反應得影響，優選情況下，步驟1)的反應在保護氣體存在下進行，所述保護氣體為氮氣、氦氣或氬氣。

在本發明中步驟2)的水解反應，對于酸性溶液并沒有特別的限定，例如5～15重量％的硫酸水溶液。優選地，步驟2)水解的條件包括：反應溫度為65～70℃，水解的催化劑為AuCl，AuCl的用量為N-環戊基-5-甲基-2-氯-6-乙炔基吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮重量的6～8％。在本發明的條件下，水解的反應2～3小時即可完成。

在本發明中，本發明所使用的起始原料式(I)所示的化合物可以商購得到或者根據現有技術制備得到，例如可以根據WO200832157或者WO2014128588中的制備方法制備。