[發明專利]一種吡唑類化合物、其晶型及其制備方法

在審

• 申請號: 201610316294.8
• 申請日: 2016-05-11
• 公開（公告）號: CN107365314A
• 公開（公告）日: 2017-11-21
• 發明（設計）人: 裘鵬程;張福利;潘林玉;余俊;蔣敏;王震宇
• 申請（專利權）人: 國藥集團國瑞藥業有限公司;上海醫藥工業研究院
• 主分類號: C07D491/048
• 分類號: C07D491/048
• 代理公司: 上海弼興律師事務所31283
• 代理人: 薛琦,張佶穎

技術領域

本發明涉及一種吡唑類化合物、其晶型及其制備方法。

背景技術

1-(5-羥基-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)-6-甲基-1,3-二氫呋喃并[3,4-c]吡啶-7-醇鹽酸鹽(下文簡稱TM2002鹽酸鹽)，是一種蛋白修飾生成抑制劑，其結構式如式1所示：

TM2002鹽酸鹽作為蛋白修飾物生成抑制劑，沒有其他的蛋白修飾物生成抑制劑(如依達拉奉)的副作用(如維生素B6缺乏癥)，同時對腎起到保護作用。

眾所周知，晶型對原料藥及制劑的穩定性，溶解性影響十分重要，但TM2002鹽酸鹽的晶型目前未見有相關文獻報道。在專利文獻WO2005054205中，采用甲醇和2N鹽酸甲醇結晶，并加乙醇濃縮，得結晶性的TM2002鹽酸鹽粉末，但未報道其XRPD數據。

發明內容

本發明所要解決的技術問題在于提供了一種吡唑類化合物、其晶型及其制備方法，具體地，即是提供了一種TM2002一鹽酸鹽一水合物，其晶型及其制備方法。該TM2002一鹽酸鹽一水合物及其晶型，流動性較好，在制劑過程中，有利于制劑的操作，提高產品的質量。本發明的制備方法簡單、快捷，制備條件溫和，收率穩定，適合大規模生產。

本發明人在研究化合物TM2002鹽酸鹽的過程中發現，當用甲醇與鹽酸甲醇溶液(即WO2005054205中的結晶條件)，乙醇與鹽酸，或者異丙醇與鹽酸對TM2002進行結晶時，所得晶型相同(下文簡稱晶型Ⅰ)，其X-射線粉末衍射圖的2θ特征吸收峰、晶面間距和相對強度如下表1所示：

表1

該晶型Ⅰ的詳細測試分析表明，該晶型Ⅰ為TM2002的一鹽酸鹽。

本發明人在進一步的研究中發現了一種TM2002鹽酸鹽的新晶型(下文簡稱晶型Ⅱ)。相較于晶型Ⅰ而言，晶型Ⅱ具有更好的流動性，在制劑過程中，有利于制劑的操作，提高產品質量。

本發明通過以下技術方案解決上述技術問題。

本發明提供了一種吡唑類化合物，其為1-(5-羥基-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)-6-甲基-1,3-二氫呋喃并[3,4-c]吡啶-7-醇一鹽酸鹽一水合物。

該吡唑類化合物的結構式如式2所示：

本發明還提供了一種1-(5-羥基-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)-6-甲基-1,3-二氫呋喃并[3,4-c]吡啶-7-醇鹽酸鹽的晶型Ⅱ，所述晶型Ⅱ的X-射線粉末衍射圖的2θ特征吸收峰為：12.68±0.2、13.49±0.2、14.52±0.2、16.18±0.2、17.66±0.2、18.20±0.2、18.56±0.2、19.49±0.2、21.43±0.2、21.82±0.2、23.15±0.2、23.65±0.2、24.27±0.2、25.16±0.2、25.93±0.2、26.26±0.2、27.25±0.2、28.41±0.2、29.19±0.2、30.01±0.2、31.04±0.2、31.40±0.2、32.04±0.2、32.53±0.2、33.52±0.2、33.98±0.2、36.68±0.2和39.11±0.2；

所述晶型Ⅱ為1-(5-羥基-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)-6-甲基-1,3-二氫呋喃并[3,4-c]吡啶-7-醇一鹽酸鹽一水合物。

較佳地，所述晶型Ⅱ的X-射線粉末衍射圖的數據如下表2所示：

表2

更佳地，所述晶型Ⅱ的X-射線粉末衍射圖基本上如圖7所示。

在本發明的一較佳實施方式中，所述的晶型Ⅱ為單晶，所述晶型Ⅱ屬單斜晶系，空間群P21/c，晶胞參數：α＝γ＝90.0°，β＝99.33°，晶胞體積晶胞內不對稱單位數Z＝4，晶體密度為1.416g/cm³。

本發明中，較佳地，所述晶型Ⅱ的差示掃描量熱法(DSC)檢測在188～189℃處有吸熱峰。更佳地，所述晶型Ⅱ的DSC圖基本上如圖8所示。