[發(fā)明專利]一種工業(yè)化的鹽酸美金剛生產(chǎn)方法

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201610307176.0
• 申請日: 2016-05-11
• 公開（公告）號: CN107365255A
• 公開（公告）日: 2017-11-21
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 王仁冬;金曉峰;巫美金
• 申請（專利權(quán)）人: 常州制藥廠有限公司
• 主分類號: C07C209/00
• 分類號: C07C209/00;C07C211/38;C07C209/84;C07C231/06;C07C233/06
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及工業(yè)化生產(chǎn)原料藥鹽酸美金剛的方法。

背景技術(shù)

美金剛作為藥品早在1982年由Merz公司就以商品名Akatinol首次在德國上市，用于治療癡呆癥，并陸續(xù)在其他國家上市。Merz、Lundbeck、NTI等公司又將該藥用于阿爾海默氏癥（Alzheimer’s disease, AD）以及愛滋病相關(guān)性癡呆癥等的治療研究。2002年2月20日歐洲專利藥品委員會（CPMP）批準了Lundbeck公司（從Merz Pharma公司轉(zhuǎn)讓）的鹽酸美金剛用于治療中度和重度老年性癡呆病人。2010年Forest Labs研制的美金剛緩釋劑被美國FDA批準上市。我國于2006年9月批準國外制藥公司的鹽酸美金剛片進口。2013年8月國家食品藥品監(jiān)督管理總局批準的珠海聯(lián)邦制藥股份有限公司生產(chǎn)的鹽酸美金剛口服溶液(120ml:240mg)是3.1類新藥，鹽酸美金剛片（10mg）是國內(nèi)首家鹽酸美金剛仿制藥，均經(jīng)生物等效性試驗證明與參比制劑具有生物等效性。同時還批準了該公司的原料藥新藥生產(chǎn)，實現(xiàn)了從原料藥到制劑的國產(chǎn)化。

結(jié)合國內(nèi)外相關(guān)專利文獻，主要確定六條制備鹽酸美金剛的合成路線，總結(jié)如下：

1.合成路線一

參考化合物專利DE2318461 [本專利為Merz公司所有]

化合物專利路線，路線短，但反應(yīng)溫度高，原料不穩(wěn)定，不利于工業(yè)化生產(chǎn)。

2.合成路線二

參考化合物專利US5599998

此條路線短，但反應(yīng)使用金屬鋰試劑危險系數(shù)大，不利于工業(yè)化生產(chǎn)。

3.合成路線三

參考文獻WO2006076562

此條路線適中，但反應(yīng)原料不易得，不利于工業(yè)化生產(chǎn)。

4.合成路線四

參考文獻WO2006122238

此路線適中，但反應(yīng)使用大量液溴對環(huán)境污染大，不利于綠色生產(chǎn)。

5.合成路線五

參考文獻Org Proc Res Dev,2007,11(2):268-269

此條路線長，收率低。

6.合成路線六

參考文獻CN1488622

此路線收率高，但使用到鋁試劑難于處理，不利于工業(yè)化。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明目的解決上述方法工業(yè)化的不足之處，提供一種適合工業(yè)化制備原料藥鹽酸美金剛的方法，該方法有效解決了液溴使用對環(huán)境的破壞，并且用水作為重結(jié)晶溶劑，成本低又環(huán)保友好。

為了解決背景技術(shù)中存在的問題，實現(xiàn)上述發(fā)明目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案：

一種適合工業(yè)化生產(chǎn)鹽酸美金剛的方法，采用1,3-二甲基金剛烷作為起始物料，經(jīng)Ritter反應(yīng)、水解、成鹽和精制制得，Ritter反應(yīng)時間，直接用乙腈作為乙?；噭?，濃硫酸作為催化劑和溶劑，在70℃～80℃下反應(yīng)，反應(yīng)完畢后，直接加入到冰水，二氯甲烷萃取蒸干，再用正己烷重結(jié)晶，一步直接得到1-乙酰氨基-3,5-二甲基金剛烷；

水解時，加入氫氧化鈉、水和PEG-400，在100℃～120℃下進行水解反應(yīng)；

成鹽時，用二氯甲烷作為溶劑，在0℃～5℃滴加氯化氫異丙醇溶液，加畢后，在室溫反應(yīng)2小時，抽濾，得到鹽酸美金剛粗品；

重結(jié)晶時，用水作為溶劑，回流溶解，熱過濾，再降溫至30℃～40℃析晶4小時,再降溫至0℃～5℃析晶1小時，抽濾，減壓烘料得到鹽酸美金剛。

一種適合工業(yè)化生產(chǎn)鹽酸美金剛的方法，包括如下工藝步驟：

（1）向反應(yīng)瓶中抽入1,3-二甲基金剛烷和乙腈,加熱至60℃～65℃，滴加濃硫酸,控制滴加速度，保持瓶內(nèi)溫度不高于80℃，滴加完成后，將反應(yīng)瓶溫度保持在70℃～80℃反應(yīng)，氣相檢測反應(yīng)基本完成后，冷卻至20～30℃，將反應(yīng)液慢慢加入到冰水中，加完后，二氯甲烷萃取，有機相用純化水洗滌兩次，二氯甲烷蒸干，再用正己烷重結(jié)晶得到1-乙酰氨基-3,5-二甲基金剛烷.

（2）向反應(yīng)瓶中依次加入水、PEG-400和1-乙酰氨基-3,5-二甲基金剛烷，攪拌，再加入氫氧化鈉，加熱至100℃～120℃反應(yīng)，氣相檢測反應(yīng)基本完成后，冷卻至70℃～80℃，加入水，再冷卻至20℃～30℃，甲苯萃取，有機相用水洗滌兩次，飽和食鹽水洗滌一次，減壓濃縮至干，得到棕色油狀液體1-氨基-3,5-二甲基金剛烷.