[發明專利]化合物及其制備方法和應用

有效

• 申請號: 201610299299.4
• 申請日: 2016-05-06
• 公開（公告）號: CN105906540B
• 公開（公告）日: 2018-04-20
• 發明（設計）人: 許華平;李天予;徐俊
• 申請（專利權）人: 清華大學
• 主分類號: C07C391/00
• 分類號: C07C391/00;A61K31/095;A61K33/24;A61K47/24;B22F9/24;B82Y40/00;A61P35/00
• 代理公司: 北京清亦華知識產權代理事務所(普通合伙)11201
• 代理人: 李志東

技術領域

本發明涉及藥物技術領域，具體的，本發明涉及化合物及其制備方法和應用，更具體的，本發明涉及式(I)所示化合物及其制備方法和應用。

背景技術

金納米粒子是指直徑在1-100納米范圍內的金顆粒，它除了具有金屬納米粒子共有的性能外，還具有特殊的生物親和效應。一般而言，金納米粒子的制備需要兩步法：氯金酸的還原及金納米粒子的穩定。常用的還原劑有硼氫化鈉、抗壞血酸，而常用的穩定劑則是硫醇。金納米粒子在生物醫學上有廣泛的應用，主要用于癌癥等疾病的診斷和治療。

然而，目前金納米粒子的制備方法仍有待改進。

發明內容

本發明旨在至少在一定程度上解決相關技術中的技術問題之一。

本發明是發明人基于以下發現所獲得的：

硒元素作為人體必需的微量元素之一，具有獨特的氧化還原性質，能夠調控人體內的氧化還原平衡。含硒化合物會參與一系列重要的生理過程，具有抗氧化、清除自由基等有益的生物效應。同時，有研究表明，一些含硒小分子能展現出良好的抗癌活性，因此在癌癥治療領域有著潛在的應用價值。那么，能否將金納米粒子與含硒化合物結合起來，探索其在抗癌領域的進一步應用。一方面，基于含硒化合物的還原性以及硒-金相互作用，有可能實現一步法制備硒元素穩定的金納米粒子。另一方面，該體系中的金納米粒子與含硒化合物可能會產生協同效應，展現出優異的抗癌活性。

根據本發明的第一方面，本發明提出一種化合物，其為式(I)所示化合物或式(I)所示化合物的立體異構體、互變異構體、溶劑化物、代謝產物、藥學上可接受的鹽或它的前藥，

所述化合物具有抗癌活性，細胞凋亡實驗表明，所述化合物可以殺死癌細胞，小鼠實驗表明，所述化合物對實體瘤具有抑制作用；進一步地，利用所述化合物作為還原劑和穩定劑可以制備獲得金納米粒子，具體地，所述化合物還原氯金酸(HAuCl₄)生成金納米粒子并將其穩定，從而可以一步法制備獲得金納米粒子，制備獲得的金納米粒子穩定、尺寸均一，并且制備獲得的金納米粒子表現出優異的抗癌活性，細胞凋亡實驗表明，該硒元素穩定的金納米粒子可以有效殺死癌細胞；小鼠實驗表明，該金納米粒子對實體瘤有明顯的抑制作用。

根據本發明的第二方面，本發明提出一種制備式(I)所示化合物的方法，包括：

(1)使式1所示化合物和式2所示化合物接觸，以便獲得式3所示化合物；

(2)使式3所示化合物和二硒化二鈉接觸，以便獲得式4所示化合物；

(3)使式4所示化合物與式5所示化合物接觸，以便獲得式(I)所示化合物，

利用所述方法可以有效制備獲得所述式(I)所示化合物。

根據本發明的一些實施例，所述步驟(1)包括：

(1-1)將所述式1所示化合物與三乙胺混合，以便獲得第一混合液；

(1-2)將所述式2所示化合物與二氯甲烷混合，以便獲得第二混合液；

(1-3)將所述第二混合液滴加入所述第一混合液中，于30攝氏度，攪拌反應3小時，以便獲得式3所示化合物。由此，可以進一步有效制備獲得式(I)所示化合物。

根據本發明的一些實施例，所述步驟(2)包括：

(2)于50攝氏度下，在乙腈中，使所述式3所示化合物和二硒化二鈉接觸，以便獲得式4所示化合物。由此，可以進一步有效制備獲得式(I)所示化合物。

根據本發明的一些實施例，所述步驟(3)包括：

(3)于室溫下，在四氫呋喃中，加入硼氫化鈉和氫氧化鈉，使所述式4所示化合物與所述式5所示化合物接觸，以便獲得式(I)所示化合物。由此，可以進一步有效制備獲得式(I)所示化合物。

其中，需要說明的是，在本發明中，“式X所示化合物”與“化合物X”可以互換使用，X是1-5的整數。