[發明專利]一種特異性針對Neutrokine-α蛋白的核酸適配體NKXA18及其應用

在審

• 申請號: 201610294348.5
• 申請日: 2014-07-13
• 公開（公告）號: CN105732799A
• 公開（公告）日: 2016-07-06
• 發明（設計）人: 馬海龍
• 申請（專利權）人: 馬海龍
• 主分類號: C07K14/705
• 分類號: C07K14/705;C12N15/115;A61K31/7088;A61P37/02
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技術領域

本發明屬于生物技術領域，具體地說，本發明涉及用于治療系統性紅斑狼瘡的多肽。

背景技術

系統性紅斑狼瘡(SLE)據認為是自體免疫疾病，其中B淋巴細胞的異常機能亢進和免疫球蛋白γ(IgG)自體抗體的大量異常產生起著關鍵作用。該病理學過程導致Ig包覆的細胞的隱沒和破壞、補體蛋白的固定和切割以及化學吸引素(chemotaxin)、血管活性肽和破壞性酶在組織中的釋放。

系統性紅斑狼瘡(SLE)并發動脈粥樣硬化(AS)是SLE主要致死原因之一。早在1976年，人們已經注意到了SLE死亡率曲線呈″雙峰″模式，一個是在活動性狼瘡早期階段敗血癥的高發生率，另一個是非活動性狼瘡晚期階段心肌梗死的高發生率。盡管各種疾病控制措施大大提高了系統性紅斑狼瘡患者的生存率，然而AS仍然是導致SLE患者死亡的主要原因。紅斑狼瘡的病例對照(年齡，種族，和性別相匹配)研究表明：在年齡小于50歲的紅斑狼瘡的患者中，31-37％患者表現出AS病變的代表性標志物，而對照組中僅有9-15％的人群表現出這種代表標志物；在年齡大于或等于50歲的患者中，70-80％的狼瘡患者表現出動脈粥樣硬化病變的代表性標志物，而對照人群中只有21-45％的人具有這種代表性標志物。

SLE的特征在于多樣性表現形式。在疾病進程中，總共95%的患者訴有肌肉骨骼疾病，80%表現出皮膚損傷，85%有血液疾病，60%有神經紊亂，60%有心肺疾病，30%～50%有腎臟疾病，40%有胃腸道疾病，15%有血栓且15%有眼部疾病。大多數的患者(95%)還經受在大多數時候均存在的系統性癥狀，如疲倦、不適、發燒、厭食和體重減輕。多數患者經歷突發與緩解交替的疾病期。永久性緩解(不治療時沒有癥狀)極為罕見。超過50年之前，多數診斷為SLE的患者存活少于5年。現在，10年存活超過90%，這主要是基于早診斷、對癥抗炎和免疫抑制治療。常見死因為免疫抑制造成的感染。

研究結果顯示：包括高血壓、肥胖、糖尿病、吸煙、高膽固醇血癥、絕經后狀態等在內傳統危險因素均不能完全解釋紅斑狼瘡患者中冠心病加重的原因，而系統性紅斑狼瘡本身(非長期使用糖皮質激素的情況下)依然是一個獨立危險因素。盡管疾病病程與系統性紅斑狼瘡損傷指數都是促進動脈粥樣硬化(頸動脈斑塊)的獨立預測因素，但狼瘡如何增加動脈粥樣硬化的發生風險尚未完全明了。

在SLE治療中常規使用抗瘧疾藥、抗炎藥和免疫抑制藥物。當癥狀難以控制時，對非甾體抗炎劑補充以皮質激素。此外，主要器官受累的活躍的SLE需要采用環磷酰胺的激進性療法。

迄今為止，還沒有可用于治愈SLE和/或在長期基礎上改善患者的生活品質的病因性治療。然而，近來在抗體技術中的發展和對引起該自體免疫疾病的因素的進一步鑒定已經開啟了使用單克隆抗體作為治療選擇的可能性。特別地，治療SLE的有利方法將是與導致多克隆自體抗體的大量過度產生的病理性免疫響應相互作用或將其糾正的特異性治療。由于SLE的發病機理主要涉及失調的B細胞，特別受關注的是能夠靶向B細胞的單克隆抗體。潛在的B細胞表面抗原靶標是CD19、CD20、CD21和CD22。此外，IL-10、IL-1ra、IL-12是調節免疫響應的重要細胞因子，且尤其在SLE患者的突發期間升高。IL-10和抗雙鏈DNA(dsDNA)的自體抗體的血漿水平往往反映患SLE的患者的疾病活躍性。升高的IL-10水平與SLE患者的疾病活躍性相關(Park等，Clin.Exp.Rheumatol.1998年5月-6月;16(3):283-8)。然而，IL-10是對免疫系統具有多效性的細胞因子，且已知其還參與降低促炎性響應。

已對SLE患者進行了采用單克隆抗體的臨床試驗。特別地，幾種試驗涉及抗體利妥昔單抗(Rituximab)，一種用于治療非霍奇金氏淋巴瘤的嵌合小鼠抗CD20單克隆抗體。Robak和Robak(2009)注意到，這些試驗的結果顯示出該抗體在SLE患者中較高的活性，且已開發了數種新的靶向CD20的抗體(Ofatumumab、IMMU-106和GA-101)。其它報道了單克隆抗體在SLE中的活性的臨床試驗采用抗CD22抗體、依帕珠單抗(Epratuzumab)、抗TNFα抗體、英夫利昔單抗(Infliximab)、抗IL-10抗體、B-N10(Llorente等，ArthritisRheum.2000年8月;43(8):1790-800)、抗CD40L抗體、IDEC131和BG9588、BLYS抑制劑、貝利單抗(Belimumab)、抗IL6受體抗體、妥克利母單抗(Toclimumab)和抗C5抗體依庫珠單抗(Eculizumab)完成。