[發明專利]一種帕拉米韋脂微球注射劑及其制備方法

在審

• 申請號: 201610284844.2
• 申請日: 2016-05-04
• 公開（公告）號: CN107343878A
• 公開（公告）日: 2017-11-14
• 發明（設計）人: 嚴潔;王志鳳
• 申請（專利權）人: 天津市漢康醫藥生物技術有限公司
• 主分類號: A61K9/16
• 分類號: A61K9/16;A61K47/18;A61K31/196;A61P31/16
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技術領域

本發明屬于藥物制劑領域，具體涉及一種安全的、穩定的帕拉米韋脂微球注射劑及其制備方法，屬于醫藥制劑領域。

背景技術

帕拉米韋是一種新型的抗流感病毒藥物，屬神經氨酸酶抑制劑，現有臨床試驗證明對甲型和乙型流感有效。根據世界衛生組織的通報，H7N9屬于甲型流感病毒亞型，初步試驗結果顯示，神經氨酸酶抑制劑對該病毒起作用。帕拉米韋是一種環戊烷衍生物，與環連接的基團有親水的羧基和胍基,以及疏水的異戊基和乙酰氨基，4個極性不同的基團分別作用于流感病毒NA結構中不同的活性位點區域，強烈抑制NA活性。然而，雜質限度高，有效期短，制約了本藥品在工業生產中的生產儲存，如果能降低制劑中的初始雜質水平，則在目前質量標準的雜質限度要求下，可延長產品效期，更加滿足工業和臨床的需要。

由于帕拉米韋的藥理作用廣泛，其臨床用藥的需求以及給藥途徑也日益擴大，因此開發一種雜質少，有效期長、工藝簡單穩定和不良反應小的制劑十分有必要。

本發明人經過長期的研究，出人意料地發現，應用脂微球技術通過噴霧干燥分裝制成注射劑，能夠解決氟氯西林鈉質量不穩定的問題，獲得更好的臨床使用效果，由此完成了本發明。

發明內容

本發明的目的是提供一種帕拉米韋脂微球注射劑，是一種由活性成分加上藥學上可接受的輔料制備而成的乳狀液體制劑，在制劑處方中加入金屬離子螯合劑可以有效的提高產品質量，減少活性成分和輔料的降解。

在于提供提供一種帕拉米韋脂微球注射劑，其通過一定的原輔料組合將帕拉米韋制成脂微球，無菌分裝制得，大大增加了帕拉米韋的穩定性，制備工藝簡單，收率高，復溶良好。

本發明提供的帕拉米韋脂微球注射劑由以下組分組成：

由以下組分組成：1份 帕拉米韋，17-21份油酸乙酯，5-7.5份聚氧乙烯蓖麻油8-11.2份煙酰胺， 4-5份亞硫酸鈉，0.5-0.9份聚山梨酯，注射用水加至1000ml。

本發明的另一個目的是提供所述的一種帕拉米韋脂微球注射劑的制備方法，主要涉及其中的pH控制方法和滅菌方法，即將制劑的pH調節置于油、水兩項混合之前，通過控制水相pH一步到位控制最終制劑的pH合格；終端滅菌選擇滅菌溫度≥123℃，滅菌時間≤6min。具體通過以下步驟實現：

（1）取帕拉米韋、聚氧乙烯蓖麻油、煙酰胺加入到油酸乙酯中，于65-73℃攪拌溶解，制成油相；

（2）取亞硫酸鈉、聚山梨酯加入注射用水中，用pH 值調節劑調節水相pH 值為9.5，混勻后加熱至溫度65-73℃，作為水相；

（3）將上述得到的水相在攪拌條件下緩慢的滴入油相中，滴完后攪拌10-30min，然后轉移至高速勻質機中高速攪拌3-5次，每次5-10min，得到均一的白色乳狀液；

（4）將（3）得到的白色乳狀液，補加65-73℃注射用水至1000ml，混勻后移入高壓微射流納米分散儀中均質，制得平均粒徑為250-380nm 的乳劑；

（5）將制得的乳劑過濾，充氮，灌封，在旋轉式水浴滅菌柜中進行滅菌 ，滅菌溫度≥ 121℃，滅菌時長≤ 5min，整體滅菌過程F0≥8，即得帕拉米韋脂微球注射劑。

優選滅菌條件為127℃滅菌2分鐘，125℃滅菌3分鐘和124℃滅菌5分鐘，選擇旋轉式滅菌或非旋轉式滅菌。

本發明方法優選的工藝配方用量配比和水相pH為：1份 帕拉米韋，20份油酸乙酯，7.3份聚氧乙烯蓖麻油，10份煙酰胺，4.2份亞硫酸鈉，0.75份聚山梨酯，注射用水加至1000ml，進行濕熱旋轉滅菌溫度為124℃，滅菌時間3.5min，F0值≥8。

pH調節劑選自氫氧化鈉、鹽酸、磷酸鹽、枸櫞酸或枸櫞酸鈉中的一種或兩種混合物，優選氫氧化鈉， pH調節劑的加入時機處于油水兩相開始混合之前，調節水相pH值為9.5，即可制備出最終制劑pH為4-6的合格、穩定的帕拉米韋脂微球注射劑。

本發明制備的帕拉米韋脂微球注射劑，主要在處方中加入依地酸二鈉等金屬離子絡合劑，pH調節步驟前置，采用新穎的高溫短時滅菌方法，這種方式制備的帕拉米韋脂微球注射劑，活性成分及輔料降解少，粒徑分布窄，制劑的穩定性明顯增加。