[發(fā)明專利]一種17α?羥基黃體酮的合成方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201610244885.9
• 申請(qǐng)日: 2016-04-19
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN105801651B
• 公開(kāi)（公告）日: 2018-03-06
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 金建峰;張崢斌;胡明輝;魏真;董安邦
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 浙江仙居君業(yè)藥業(yè)有限公司;江西君業(yè)生物制藥有限公司
• 主分類號(hào): C07J7/00
• 分類號(hào): C07J7/00
• 代理公司: 暫無(wú)信息
• 代理人: 暫無(wú)信息

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于甾體激素藥物中間體的制備工藝技術(shù)，具體涉及一種17α-羥基黃體酮的合成方法。

背景技術(shù)

17α-羥基黃體酮是生產(chǎn)甾體激素的重要的中間體，以其為中間體可以生產(chǎn)安宮黃體酮、醋酸甲地孕酮、氯地孕酮等孕激素和潑尼松龍、甲潑尼龍、醋酸潑尼松等皮質(zhì)激素，可見(jiàn)其在甾體市場(chǎng)應(yīng)用非常廣闊，需求量很大。

17α-羥基黃體酮的起始原料目前已由4-雄烯二酮(簡(jiǎn)稱4AD)代替?zhèn)鹘y(tǒng)的雙烯，因?yàn)殡p烯是以以薯蕷皂素、劍麻皂素和番麻皂素為原料，經(jīng)開(kāi)環(huán)、乙酰化、氧化、水解、環(huán)氧化、氧化、加成、催化氫化等反應(yīng)來(lái)制備。這種傳統(tǒng)的制備方法存在環(huán)境污染嚴(yán)重、合成步驟繁瑣、工藝安全、收率低、資源日漸枯竭短缺等缺點(diǎn)。4-雄烯二酮是由大豆油生產(chǎn)殘?jiān)刑崛《圭薮迹?jīng)現(xiàn)代生物發(fā)酵技術(shù)得到的。該法原料來(lái)源廣泛，價(jià)廉易得，操作簡(jiǎn)便，收率較高，相對(duì)環(huán)保，總成本大幅下降等優(yōu)點(diǎn)，是替代薯蕷皂素資源生產(chǎn)甾體激素藥物及其中間體的理想方法。

USP4,548,748提出了一種以4AD為原料經(jīng)過(guò)氰醇、縮酮、17位醚保護(hù)、格式、酸中和、酸解酯化生成17a-羥基黃體酮醋酸酯，然后經(jīng)過(guò)堿解間接合成17a-羥基黃體酮的方法。合成路線見(jiàn)附圖1，具體過(guò)程是：4AD通過(guò)堿催化，其分子中的17-酮基與丙酮氰醇加成生成中間體(1)17β-氰基-17a-羥基-4-雄烯-3-酮；中間體(1)在原甲酸三乙酯和對(duì)甲苯磺酸催化下與乙二醇縮酮得到中間體(2)17β-氰基-5-雄烯-17-醇-3，3-乙二羥縮酮；中間體(2)用乙烯基乙醚保護(hù)，生成中間體(3)17β-氰基-17a-(a-乙氧乙基)醚-5-雄烯-3,3-乙二羥縮酮；中間體(3)再與甲基鋰的乙醚溶液或甲基氯化鎂的乙醚溶液反應(yīng)，生成中間體(4)17a-(a-乙氧乙基)醚-孕甾-5-烯-20-亞胺-3,3-乙二羥縮酮；中間體(4)經(jīng)冰醋酸中和得中間體(5)17a-(a-乙氧乙基)-醚-孕甾-3,20-二烯-20-胺-3,3-乙二羥縮酮；中間體(5)在冰醋酸水和醋酐混和液中水解酯化得產(chǎn)品17a-羥基黃體酮醋酸酯。17a-羥基黃體酮醋酸酯在堿催化下得到17a-羥基黃體酮。這條路線存在工藝路線長(zhǎng)，操作復(fù)雜，反應(yīng)總收率偏低，生產(chǎn)工藝中安全隱患使用乙醚等缺點(diǎn)。

USP5,132,440針對(duì)上述專利缺陷提出新的改進(jìn)方案，4AD經(jīng)過(guò)氰醇、縮酮后直接格式不用醚保護(hù)，其合成路線見(jiàn)附圖2，具體操作方法是：以專利USP4,548,748中所述中間體(2)縮酮物為原料，省去對(duì)中間體(2)分子中的17a-羥基的醚保護(hù)，直接用甲基氯化鎂格氏試劑對(duì)17β-氰基加成，獲得相應(yīng)的孕甾-20-亞胺中間體，該中間體不經(jīng)分離出鍋，直接用酸水解，就制得17a-羥基黃體酮，克服了上述專利的工藝缺點(diǎn)。其具體的制備方法是：在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將219L 2M的甲基氯化鎂四氫呋喃溶液，常壓蒸出100L四氫呋喃，然后加入725L甲苯，繼續(xù)在80℃以下常壓蒸出300L四氫呋喃-甲苯混和物，蒸完后，將體系降至0度，然后在0.5小時(shí)內(nèi)控溫5℃以下將50KG中間體(2)與150L甲苯的混懸物滴加至上述格氏試劑體系中，再5℃保溫?cái)嚢璺磻?yīng)1小時(shí)，反應(yīng)完后，向反應(yīng)體系中加入25KG氯化銨溶于200KG水配成的溶液，然后加入鹽酸，調(diào)pH値至6.5，再在80℃攪拌反應(yīng)20分鐘，冷至常溫，分層，有機(jī)層濃縮，冷卻，過(guò)濾，水洗，得中間產(chǎn)品直接加入至500L甲醇中，再加入6.5L鹽酸，回流反應(yīng)15分鐘后，醋酸鈉水溶液中和，蒸餾、水析、冷卻，過(guò)濾，水洗，烘干，得48KG17a-羥基黃體酮，HPLC含量93％，熔點(diǎn)210-213℃。該專利的工藝合成無(wú)需醚保護(hù)路線短，操作簡(jiǎn)單，生產(chǎn)相對(duì)安全環(huán)保，收率高。缺點(diǎn)是由于所用格氏試劑活性大，堿性強(qiáng)，造成副反應(yīng)多，雜質(zhì)多，從而產(chǎn)品質(zhì)量差，粗品HPLC含量只有93％左右，需反復(fù)精制才能達(dá)到商品級(jí)別要求，總收率只有73-75％。按照該專利工藝進(jìn)行制備發(fā)現(xiàn)有一個(gè)約5％左右的大雜質(zhì)為甲睪酮，其產(chǎn)生可能是由于格式試劑甲基氯化鎂與體系溶劑中微量的水生成OH^-，OH^-取與中間體(2)分子中的17位上氰基發(fā)生取代反應(yīng)從而生成17-酮，該酮基再與甲基氯化鎂發(fā)生格氏反應(yīng)，經(jīng)下步水解生成甲睪酮。而生產(chǎn)中溶劑中總會(huì)有微量的水存在，故很難抑制甲睪酮產(chǎn)生。

綜上所述，現(xiàn)有的17α-羥基黃體酮的制備工藝特別是格式工藝存在許多技術(shù)缺點(diǎn)，受到技術(shù)瓶頸的限制，因此17α-羥基黃體酮的制備方法急需新的技術(shù)突破。

發(fā)明內(nèi)容