[發明專利]一種海洋萜類天然產物ent?chromazonarol的合成方法

有效

• 申請號: 201610238607.2
• 申請日: 2016-04-18
• 公開（公告）號: CN105837549B
• 公開（公告）日: 2018-03-23
• 發明（設計）人: 吳彥超;張振國;李惠靜;戴春陽;沈志侖
• 申請（專利權）人: 威海創惠環保科技有限公司
• 主分類號: C07D311/78
• 分類號: C07D311/78
• 代理公司: 威海科星專利事務所37202
• 代理人: 于濤

技術領域

本發明涉及一種海洋萜類天然產物ent-chromazonarol的合成方法。

背景技術

海洋萜類天然產物ent-chromazonarol（見附圖1）于1975年首次從海洋海綿dysidea pallescens中分離提取(Experientia, 1975, 31(10): 1117-1118)。這一類化合物的骨架由倍半萜部分與醌類或者對苯二酚部分組成。這一類化合物呈現出包括抗病毒、抗癌、抗真菌、抗瘧疾、抗結核和免疫調節等多種生物活性 (Science China Chemistry,2013, 56(3): 349-353; Tetrahedron, 2000, 56(7): 949-953; The Journal of Organic Chemistry, 1995, 60(22): 7290-7292; Journal of natural products, 1998, 61(12): 1502-1508)。

目前對于海洋萜類天然產物ent-chromazonarol的合成方法存在著合成路線較長、起始原料或反應試劑昂貴等弊端。Barrero等人在1999年的研究報道，經12步反應完成了海洋萜類天然產物ent-chromazonarol的合成研究 (Bioorganic & medicinal chemistry letters, 1999, 9(16): 2325-2328)；Villamizar等人在2006年的研究報道，反應過程中使用了異丁基鋰等易燃性藥品，經10步反應完成了該天然產物的合成研究(Synthetic communications, 2006, 36(3): 311-320)；Baran等人在2012年的研究報道，反應過程中使用了氟化銀等貴重反應試劑 (Journal of the American Chemical Society, 2012, 134(20): 8432-8435)。

鑒于上述研究現狀，開發一種操作簡便、成本低廉、適合工業化生產的海洋萜類天然產物ent-chromazonarol的化學合成方法就顯得尤為必要。本發明報道的該天然產物的合成方法即具備了反應步驟少、操作簡便、產物選擇性好、適合工業化生產等優點。

發明內容

1.本發明目的在于提供一種海洋萜類天然產物ent-chromazonarol的合成方法。反應步驟少、產物選擇性好、適合工業化生產。

為實現上述目的，本發明包括以下步驟：

a)香紫蘇醛1和對甲苯磺酰肼通過縮合反應，生成香紫蘇磺酰腙2；

b)在堿性條件下，2-碘-1,4-二甲氧基苯3和香紫蘇磺酰腙2經鈀催化的偶聯反應，合成烯醇化合物4；

c)烯醇化合物4在氫供體和酸的作用下，發生還原反應和雙鍵異構化反應，合成烯萜化合物5；

d)烯萜化合物5經過氧化反應和還原反應，合成烯酚化合物6；

e)烯酚化合物6經酸催化作用環化反應得到目標天然產物ent-chromazonarol。

2.所述步驟a優化方案：香紫蘇醛1與對甲苯磺酰肼生成香紫蘇磺酰腙2的反應，優先選擇甲醇、乙醇等脂肪醇為溶劑，反應溫度為0 °C到回流，反應時間為1~12小時條件。

3.所述步驟b優化方案：在堿性條件下，2-碘-1,4-二甲氧基苯3和香紫蘇磺酰腙2經鈀催化的偶聯反應合成烯醇化合物4，優先選擇氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸銫、碳酸鉀等為堿，雙三苯基磷二氯化鈀、雙乙腈氯化鈀、三（二亞芐基丙酮）二鈀、[1,1'-雙(二苯基磷)二茂鐵]二氯化鈀、四三苯基膦鈀等為催化劑，優先選擇四氫呋喃、甲苯、乙腈、1,2-二氯乙烷、1,4-二氧六環、N,N-二甲基甲酰胺等為溶劑，反應溫度為0 °C到回流，反應時間為6~24小時條件。

4.所述步驟c優化方案：烯醇化合物4在氫供體和酸的作用下，發生還原反應和雙鍵異構化反應，構建烯萜化合物5的反應，優先選擇三甲基硅烷、三乙基硅烷、三苯基硅烷為供氫體，優先選擇三氟乙酸為酸，二氯甲烷為溶劑，反應溫度為-20 °C到40 °C，反應時間為3~12小時條件。