[發明專利]一種S-(+)-氟比洛芬酯的制備方法

有效

• 申請號: 201610229238.0
• 申請日: 2016-04-13
• 公開（公告）號: CN105777544B
• 公開（公告）日: 2018-11-02
• 發明（設計）人: 李英富;黃浩喜;杜振軍;劉冠鋒;陳垌琿;許陽;潘小燕
• 申請（專利權）人: 成都倍特藥業有限公司
• 主分類號: C07C69/65
• 分類號: C07C69/65;C07C67/11;C07C67/48;C07B53/00;A61K31/216;A61P29/00
• 代理公司: 成都睿道專利代理事務所(普通合伙) 51217
• 代理人: 薛波

本發明公開了一種S?(+)?氟比洛芬酯的制備方法，包括以下步驟：(1)在堿與有機溶劑存在下，使S?(+)?氟比洛芬與1?取代乙酸乙酯反應，反應溫度為0?25℃，反應時間為3?15小時；(2)將所述反應的產物萃取、洗滌，并分離出油狀物；(3)將所述油狀物進行柱層析純化；(4)通過溶劑共蒸發的方法除去有機溶殘，然后真空干燥得目標產物。本發明避開無機堿，從與有機溶劑互溶性高的有機堿出發進行研究，選擇合適的溶劑配比，保證了反應的進行，在制備過程中沒有發現常見的消旋與產品分解現象；本發明制備的S?(+)?氟比洛芬酯總收率可達80％以上，光學純度大于99％。

技術領域

本發明屬于化學藥物制備領域，具體涉及一種S-(+)-氟比洛芬酯的制備方法。

背景技術

S-(+)-氟比洛芬酯的化學結構如下：

氟比洛芬酯為非甾體類靶向抗炎藥氟比洛芬的前體藥物，通過在脊髓和外周抑制環氧酶(COX)進而前列腺素的合成，降低痛覺過敏狀態。由于其不溶于水，1992年由日本制藥株式會社和綠十字制藥株式會社聯會開發了氟比洛芬酯(脂微球)注射液，臨床上廣泛用于治療術后疼痛或因癌癥的疼痛。

已經有研究發現氟比洛芬酯的活性來源主要是S-(+)-氟比洛芬酯，而R(-)氟比洛芬酯對映體缺乏顯著的環氧酶抑制活性，此外R(-)構型的存在還會增加胃腸的毒副作用。但由于S-(+)-氟比洛芬酯的甲基手性處于羰基a位，在使用S-(+)-氟比洛芬制備S-(+)-氟比洛芬酯時很易發生消旋現象，很難得到光學純度很高的S-(+)-氟比洛芬酯。所以目前臨床上應用的是其消旋體，但與光學純度的S-(+)-氟比洛芬酯相比較，存在用量大、副作用大，主要表現為胃腸不良反應,如嘔吐、惡心、腹瀉，神經精神癥狀如熱感、思睡、畏寒等諸多不安全因素。因此，開發高光學純度的S-(+)-氟比洛芬酯是非常有必要的。

到目前為止，還沒有關于制備S-(+)-氟比洛芬酯的相關文獻報道，但依據S-(+)-氟比洛芬拆分條件與消旋體氟比洛芬酯的合成方法研究等來看，制備S-(+)-氟比洛芬酯的難點主要是產品消旋化與易分解方面。從已有文獻報道來看，制備S-(+)-氟比洛芬的方法已經相當成熟，主要是通過拆分消旋的氟比洛芬，拆分試劑包括S(-)苯乙胺、(S)-3-甲基-2-苯基丁胺、葡辛胺等。

消旋的氟比洛芬酯的合成路線都是通過消旋的氟比洛芬與1-溴乙酸乙酯或1-氯乙酸乙酯通過一步成酯反應合成的。純化方面由于消旋的氟比洛芬酯的性狀為液體，無法通過重結晶的方法進行純化。目前主要的純化方法就是硅膠柱層析，另外也有文獻報道使用減壓蒸餾的方法或分子蒸餾的方法，但都會伴隨著需要溫度高、產品易分解等問題。

發明內容

針對上述不足之處,本發明提供了一種S-(+)-氟比洛芬酯制備方法，以制備方法比較成熟的S-(+)-氟比洛芬為原料，在合適的堿與溶劑存在下與1-取代乙酸乙酯反應以及后處理純化方法三方面良好的配合，方法簡單、沒有消旋與產品分解現象產生、成本低廉，制備出的S-(+)-氟比洛芬酯光學純度在99％以上。

為實現上述目的，本發明解決其技術問題所采用的技術方案是：

一種S-(+)-氟比洛芬酯制備方法，包括以下步驟：

(1)在堿與有機溶劑存在下，使S-(+)-氟比洛芬與1-取代乙酸乙酯反應，反應溫度為0-25℃，反應時間為3-15小時；

其中堿為碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸鉀、1，5-重氮雙環【4.3.0】壬-5-烯(DBN)、1，8-二氮雙環【5.4.0】十一-7-烯(DBU)、7-甲基-1，5，7-三氮雜雙環【4.4.0】癸-5-烯(MTBD)、四甲基胍、三乙胺、三乙烯二胺(DABCO)、N.N-二異丙基乙胺(DIPEA)中的一種或幾種；