[發(fā)明專利]達比加群酯中間體縮合物的精制方法

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201610227858.0
• 申請日: 2016-04-13
• 公開（公告）號: CN105732433A
• 公開（公告）日: 2016-07-06
• 發(fā)明（設計）人: 翟吉勝;趙彬;鄭忠輝;徐玲;李程鵬
• 申請（專利權）人: 山東新華制藥股份有限公司
• 主分類號: C07C271/64
• 分類號: C07C271/64;C07C269/06;C07C269/08;C07C55/07;C07C51/41;C07C51/43
• 代理公司: 青島發(fā)思特專利商標代理有限公司 37212
• 代理人: 耿霞

技術領域

本發(fā)明涉及一種達比加群酯中間體縮合物的精制方法，屬于藥物提純技術領域。

背景技術

達比加群酯(商品名為Pradaxa)由德國勃林格殷格翰公司于2008年4月在德國和英國率先上市。達比加群酯是直接凝血酶抑制劑。

US8399678B2提供了一種制備方法，在制備中間體縮合物(I)時，由對氨基苯甲脒二鹽酸鹽(II)和氯甲酸正己酯(III)反應，得到縮合物(I)油狀物。加乙酸丁酯溶解，加鹽酸成鹽，循環(huán)蒸餾除水，加丙酮析晶，得縮合物鹽酸鹽(Ib)。縮合物(I)及縮合物鹽酸鹽(Ib)的合成反應方程式如下：

該專利中，縮合物油狀物使用鹽酸成鹽，因為鹽酸含水，需要除水，除水操作很繁瑣；在精制過程中需要用到丙酮和乙酸丁酯，這兩種混合溶劑，給工業(yè)化套用溶劑帶來不便。同時，強酸和循環(huán)蒸餾除水時的高溫環(huán)境容易對產(chǎn)物造成破壞。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供一種達比加群酯中間體縮合物的精制方法，其工藝簡單，降低了雜質(zhì)含量，提高了精制率，成本低，易于實現(xiàn)工業(yè)化。

本發(fā)明所述的達比加群酯中間體縮合物的精制方法，是向達比加群酯中間體縮合物中加入丙酮，再加入草酸二水合物，然后進行析晶、過濾和洗滌，得到達比加群酯中間體縮合物的草酸鹽。

將達比加群酯中間體縮合物和丙酮的混合物加熱至40～50℃溶解。

在20～30℃條件下加入草酸二水合物。

洗滌時所用溶劑為丙酮。

所述達比加群酯中間體縮合物與草酸二水合物的摩爾比為1:1.0～1.1。

與現(xiàn)有技術相比，本發(fā)明具有以下有益效果：

本發(fā)明未使用鹽酸作為成鹽劑，避免了鹽酸含水導致后期除水繁瑣的問題，而使用廉價易得且不含水的草酸二水合物作為成鹽劑，簡化了精制工藝，析晶速度快，避免了高溫和強酸環(huán)境對產(chǎn)品的破壞程度；在溶解達比加群酯中間體縮合物時使用丙酮，在析晶和洗滌時也只用到了丙酮，即在整個精制過程中，只需使用一種溶劑，利于工藝化套用溶劑，節(jié)能減排。本發(fā)明工藝簡單，降低了雜質(zhì)含量，提高了精制率，成本低，易于實現(xiàn)工業(yè)化。

具體實施方式

下面結合實施例對本發(fā)明作進一步的說明，但并不限制本發(fā)明的實施。

實施例1

(1)達比加群酯中間體縮合物油狀物的制備：

向反應瓶中加入21.2g(0.10mol)對氨基苯甲脒二鹽酸鹽(II)、150ml二氯甲烷，控制溫度20℃加80ml15％(0.12mol)氫氧化鈉溶液，滴加16.5g(0.1mol)氯甲酸正己酯(III)，反應4h。分去水層，蒸去二氯甲烷得縮合物(I)的油狀物26.4g。

(2)達比加群酯中間體縮合物油狀物的精制：

向反應瓶中加入縮合物(I)的油狀物(26.4g，0.10mol)，再加丙酮100ml，加熱至45±2℃溶解。25±2℃加12.6g(0.10mol)草酸二水合物，析晶。過濾，用丙酮洗滌得縮合物的草酸鹽(Ia)32.0g。收率為90％，目標產(chǎn)物的純度為98.5％。

實施例2

(1)達比加群酯中間體縮合物油狀物的制備方法同實施例1中的步驟(1)。

(2)達比加群酯中間體縮合物油狀物的精制：

向反應瓶中加入縮合物(I)的油狀物(52.8g，0.20mol)，再加丙酮220ml，加熱至45±5℃溶解。25±3℃加25.2g(0.20mol)草酸二水合物，析晶。過濾，用丙酮洗滌得縮合物的草酸鹽(Ia)67.5g。收率為95％，目標產(chǎn)物的純度為99.2％。

實施例3

(1)達比加群酯中間體縮合物油狀物的制備方法同實施例1中的步驟(1)。

(2)達比加群酯中間體縮合物油狀物的精制：

向反應瓶中加入縮合物(I)的油狀物(39.6g，0.15mol)，再加丙酮110ml，加熱至45±5℃溶解。28±2℃加18.9g(0.15mol)草酸二水合物，析晶。過濾，用丙酮洗滌得縮合物的草酸鹽(Ia)48.5g。收率為91％，目標產(chǎn)物的純度為99.3％。

實施例4

(1)達比加群酯中間體縮合物油狀物的制備方法同實施例1中的步驟(1)。

(2)達比加群酯中間體縮合物油狀物的精制：

向反應瓶中加入縮合物(I)的油狀物(26.4g，0.10mol)，再加丙酮130ml，加熱至43±5℃溶解。22±2℃加12.6g(0.10mol)草酸二水合物，析晶。過濾，用丙酮洗滌得縮合物的草酸鹽(Ia)32.7g。收率為92％，目標產(chǎn)物的純度為98.9％。