[發明專利]脂蟾毒配基的環糊精包合物及制備和用途

在審

• 申請號: 201610226766.0
• 申請日: 2016-04-13
• 公開（公告）號: CN107296959A
• 公開（公告）日: 2017-10-27
• 發明（設計）人: 劉東春;王東;曹子薇;陳換平;夏明鈺;代英輝;白雷;毛心蕊;孫曉媛;李園園
• 申請（專利權）人: 沈陽藥科大學
• 主分類號: A61K47/60
• 分類號: A61K47/60;A61K31/585;A61P35/00;A61P9/04
• 代理公司: 沈陽杰克知識產權代理有限公司21207
• 代理人: 靳玲

技術領域

本發明屬于藥學領域，涉及一種新的脂蟾毒配基與環糊精的包合物，以及該包合物的制備方法。本發明還涉及脂蟾毒配基環糊精包合物的用途。

背景技術

脂蟾毒配基(Resibufogenin，化學式C₂₄H₃₂O₄)是蟾酥(蟾蜍科動物中華大蟾蜍Bufo bufo gargarizans Cantor或黑眶蟾酥B.melanostictus Schoeider的耳后及皮膚腺分泌的白色漿液,經加工干燥制成)中主要的活性成分，具有抗腫瘤、強心、局部麻醉等多種活性(劉俊珊,張冬梅,栗原博,葉文才.蟾酥及其活性成分抗腫瘤作用研究進展.國際藥學研究雜志[J].2009,36:115-120；唐信威,肖潔,宋健,鄒強,汪瑞雪,李晏齊,陽泰.脂蟾毒配基選擇性殺傷腫瘤細胞的研究.中國癌癥雜志[J].2012,03:196-199.)。其結構式如下：

脂蟾毒配基難溶于水，治療有效劑量與中毒劑量接近，限制了其在臨床上的應用。增加脂蟾毒配基的水溶性，保證制劑的均一性、降低毒副作用有利于其安全有效利用。

發明內容

為了解決脂蟾毒配基毒副作用大、溶解度低，不利于制備成液體制劑、以及制備成固體制劑均勻度難以控制等問題，本發明提供了一種脂蟾毒配基環糊精包合物及其制備方法和用途。

一種脂蟾毒配基環糊精包合物，其特征在于：

(1)脂蟾毒配基與環糊精投料摩爾比為：1:1～100；較優為1:2～30；最優1:5～20。

(2)本發明所述的脂蟾毒配基環糊精包合物，環糊精選自β-環糊精、γ-環糊精及環糊精的衍生物包括但不限于羥丙基β-環糊精、羥乙基β-環糊精、甲基β-環糊精或羧甲基β-環糊精。

(3)本發明所述的脂蟾毒配基環糊精包合物的制備可以通過溶劑法實現：將環糊精溶于適當的溶劑I中，將脂蟾毒配基用適量溶劑II溶解后滴加入環糊精溶液中持續攪拌至包合物生成，回收溶劑，干燥，所得粉末狀物質用溶劑III洗去未包合的脂蟾毒配基，干燥后得包合物產品。

(4)本發明所述的溶劑I選自但不限于水、甲醇、乙醇、丙酮、丙醇、異丙醇、丙二醇、丙三醇、二甲基亞砜、N,N-二甲基甲酰胺、四氫呋喃、乙酸乙酯、乙酸甲酯、二氯甲烷、三氯甲烷或它們的混合物；溶劑II選自但不限于甲醇、乙醇、丙酮、丙醇、異丙醇、丙二醇、丙三醇、二甲基亞砜、N,N-二甲基甲酰胺、四氫呋喃、乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷、乙醚、石油醚、環己烷、正己烷或它們的混合物。溶劑III選自但不限于水、甲醇、乙醇、丙酮、丙醇、異丙醇、丙二 醇、丙三醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷、乙醚、石油醚、環己烷、正己烷及它們的混合物。

(5)本發明所述的脂蟾毒配基環糊精包合物的制備可以通過研磨法實現，其特征在于，將脂蟾毒配基與環糊精混勻后經適當溶劑I調制成糊狀，加入上述糊狀物中充分研磨至包合物形成，干燥，干燥物用溶劑III洗滌后，再次干燥即成。

(6)本發明所述的脂蟾毒配基環糊精包合物可用于藥物制劑中，特別是抗癌、強心藥物制劑的應用。

為了進一步了解本發明及其實質，說明如下：

本發明的目的通過以下技術方案實現：

(一)溶液法制備：將環糊精加入到適量的溶劑I中，配制成質量濃度為1-65％的溶液，5-60％較優，脂蟾毒配基溶解于適合的溶劑II中，加至上述環糊精的溶液中持續攪拌至包合物生成，回收溶劑，干燥，所得粉末狀物質用溶劑III洗去未包合脂蟾毒配基，干燥后得包合物產品。

溶解環糊精的溶劑I可以但不限于水、甲醇、乙醇、丙酮、丙醇、異丙醇、丙二醇、丙三醇、二甲基亞砜、N,N-二甲基甲酰胺、四氫呋喃、乙酸乙酯、乙酸甲酯、二氯甲烷、三氯甲烷或它們的混合物。優選溶劑為水。

溶解脂蟾毒配基的溶劑II可以但不限于甲醇、乙醇、丙酮、丙醇、異丙醇、丙二醇、丙三醇、二甲基亞砜、N,N-二甲基甲酰胺、四氫呋喃、乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷、乙醚、石油醚、環己烷、正己 烷。優選為乙醇。

洗滌包和產品的溶劑III可以但不限于水、甲醇、乙醇、丙酮、丙醇、異丙醇、丙二醇、丙三醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷、乙醚、石油醚、環己烷、正己烷及它們的混合物。優選為乙酸乙酯、乙醚。

(二)研磨法制備：脂蟾毒配基與環糊精經適當溶劑I調制成糊狀，將上述糊狀物充分研磨至包合物形成，干燥，干燥物用溶劑III洗滌后，再次干燥即成。

調制環糊精糊狀物的溶劑I的優選溶劑為水。洗滌溶劑III優選為乙酸乙酯、乙醚。