[發(fā)明專利]一種CDK抑制劑和MEK抑制劑的共晶及其制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201610217050.4
• 申請日: 2016-04-08
• 公開（公告）號: CN105732642B
• 公開（公告）日: 2018-09-25
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 陳敏華;張炎鋒;楊朝惠;夏楠;劉啟月;張曉宇
• 申請（專利權(quán)）人: 蘇州晶云藥物科技有限公司
• 主分類號: C07D487/04
• 分類號: C07D487/04;C07D235/06;A61K31/519;A61K31/4184;A61P35/00
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發(fā)明涉及一種CDK抑制劑和MEK抑制劑的共晶及其制備方法。具體的，本發(fā)明提供了一種共晶晶型，命名為晶型III。本發(fā)明提供的晶型III穩(wěn)定性好，引濕性低，符合藥用要求。對未來該藥物的優(yōu)化和開發(fā)具有重要價值。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及化學(xué)醫(yī)藥領(lǐng)域，特別是涉及一種CDK抑制劑(LEE011)和MEK抑制劑(MEK162)的共晶及其制備方法。

背景技術(shù)

隨著黑色素瘤耐藥問題的不斷出現(xiàn)，多個靶點藥物的聯(lián)合用藥已成為靶向治療研究的主要發(fā)展方向。NRAS基因突變是皮膚惡性黑色素瘤患者常見的基因變異類型，約占20％。NRAS基因突變患者愈后多不良，且缺乏針對性的靶向治療藥物。研究發(fā)現(xiàn)，在NRAS突變的黑色素瘤細(xì)胞中，MAPK信號通路異常活化，且存在多個細(xì)胞周期檢查點失調(diào)。因此，同時抑制MAPK信號關(guān)鍵通路分子MEK，及細(xì)胞周期關(guān)鍵調(diào)節(jié)激酶CDK4/6，可能起到協(xié)同的抗腫瘤效應(yīng)，提高抗腫瘤療效。

諾華公布了CDK抑制劑LEE011(Ribociclib)與MEK抑制劑MEK162(Binimetinib)聯(lián)用治療NRAS突變黑色素瘤的I期臨床數(shù)據(jù)，臨床顯示LEE011和MEK162的組合藥物臨床效果良好，目前該組合正在進(jìn)行II期臨床。

LEE011是一種周期蛋白依賴性激酶4/6(CDK4/6)抑制劑，用于治療抗藥性乳腺癌和黑色素瘤藥物，在臨床前研究中表現(xiàn)良好，獲得了積極的研究成果，目前處于臨床III期研究中。LEE011的化學(xué)名稱為7-環(huán)戊基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-6-羧酸二甲酰胺，其結(jié)構(gòu)如式(Ia)所示：

MEK162是一種口服絲裂原活化蛋白激酶(MEK)抑制劑，目前在美國處于III期臨床試驗，用于NRAS基因突變體黑色素瘤，BRAF基因突變體黑色素瘤及復(fù)發(fā)性低級血漿卵巢癌患者的治療。該藥物的化學(xué)名稱為：5-[(4-溴-2-氟苯基)氨基]-4-氟-N-(2-羥基乙氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-6-甲酰胺，其結(jié)構(gòu)式如式(Ib)所示：

專利WO2014097125A1公開了LEE011和MEK162的組合物，但該組合物為兩種組分的物理混合，兩種組分之間并未形成共晶，這與本發(fā)明有本質(zhì)的不同。

藥物共晶是同一晶體結(jié)構(gòu)中含有兩種分子的晶體。兩種分子之間的作用一般為非共價鍵(比如氫鍵，π-π共軛，鹵鍵等)。藥物共晶的形成一般不會破壞藥物活性成分的共價鍵。有報道認(rèn)為，使藥物形成共晶有機會改善藥物本身的結(jié)晶性能及物化性質(zhì)，比如生物利用度(Pharmaceut.Res.23(8),2006,pp.1888-1897.)，比如穩(wěn)定性和工藝可開發(fā)性(Int.J.Pham.320,2006,pp.114-123.)。因此藥物共晶成為藥物固體制劑的一個新選擇。

現(xiàn)有技術(shù)中，藥物共晶通常由藥物活性成分和共晶試劑形成，共晶中的藥物活性成分通常采用結(jié)構(gòu)剛性較強和對稱性較高以及相對分子質(zhì)量較低且含有質(zhì)子的良給體或受體的化合物分子，而共晶試劑多為藥用輔料、維生素、氨基酸及食品添加劑等。目前，尚未見將二種藥物活性成分制成共晶且研究其治療效果的相關(guān)報道，特別是未見將LEE011和MEK162兩種藥物活性成分形成共晶的相關(guān)報道。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的發(fā)明人通過大量實驗研究，驚奇地發(fā)現(xiàn)LEE011和MEK162這兩種藥物活性成分可以形成共晶，且這種共晶具有適于生產(chǎn)和應(yīng)用等方面的明顯優(yōu)勢。

本發(fā)明的目的之一是提供CDK抑制劑(LEE011)和MEK抑制劑(MEK162)的共晶，本發(fā)明所提供的共晶穩(wěn)定性好，引濕性低，符合藥用要求。

本發(fā)明目的之二是提供所述共晶的制備方法，雖然可能通過其他方式亦可能得到本發(fā)明共晶，但是本發(fā)明共晶的制備方法簡單，成本低廉，對未來LEE011和MEK162的組合藥物的臨床優(yōu)化和開發(fā)具有重要價值。