[發(fā)明專利]分離測定丁酸氯倍他松及其制劑中工藝雜質(zhì)的方法

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201610216909.X
• 申請日: 2016-04-08
• 公開（公告）號: CN105651900A
• 公開（公告）日: 2016-06-08
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 周書榮;張波
• 申請（專利權(quán)）人: 重慶華邦制藥有限公司
• 主分類號: G01N30/02
• 分類號: G01N30/02
• 代理公司: 北京元本知識產(chǎn)權(quán)代理事務所 11308
• 代理人: 黎昌莉

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于分析化學領(lǐng)域，具體涉及一種分離測定丁酸氯倍他松及其制劑 中工藝雜質(zhì)的方法。

背景技術(shù)

丁酸氯倍他松是由英國的葛蘭素史克公司開發(fā)，用于短期治療和控制濕疹 和皮炎，包括特應性濕疹、原發(fā)刺激性和過敏性皮炎。最早于1975年在英國上 市，后陸續(xù)在愛爾蘭、加拿大、比利時、德國、意大利、瑞士、荷蘭、日本等 國家上市，但未在美國上市。2011年5月5日，GLAXOWELLCOME制藥公 司在國內(nèi)獲得進口注冊批件，原料藥未在國內(nèi)上市，丁酸氯倍他松化學名21- 氯-9α-氟-17α-羥基-16β-甲基孕甾-1,4-二烯-3,11,20-三酮丁酸酯，分子式為 C₂₆H₃₂ClFO₅。丁酸氯倍他松結(jié)構(gòu)式為：

通常來說，一種藥物雜質(zhì)總含量應小于1.0％，單個雜質(zhì)含量要小于0.1％； 對于制備丁酸氯倍他松過程中產(chǎn)生的雜質(zhì)或引入的有關(guān)物質(zhì)，不論是在原料藥 還是制劑中均需要進行嚴格控制。目前公開的分離測定丁酸氯倍他松及其相關(guān) 雜質(zhì)的方法中，其中公開的雜質(zhì)A與本申請中雜質(zhì)列表中的雜質(zhì)A、公開的雜 質(zhì)F與本發(fā)明雜質(zhì)列表中的雜質(zhì)D結(jié)構(gòu)相同，其余均不同，且方法中雜質(zhì)A與 雜質(zhì)F、雜質(zhì)C與雜質(zhì)D完全不能分離、丁酸氯倍他松主峰與相鄰雜質(zhì)也不能 很好的分離。

因此到目前為止，還沒有公開的方法報道可同時分離本申請中A-G和I的 雜質(zhì)。因此開發(fā)一種有效分離丁酸氯倍他松及其制劑中8種工藝雜質(zhì)的方法， 對于藥物的質(zhì)量控制及降解途徑研究都十分有意義。

發(fā)明內(nèi)容

有鑒于此，本發(fā)明的目的在于提供一種分離測定丁酸氯倍他松及其制劑中 工藝雜質(zhì)，用高效液相色譜法分離測定丁酸氯倍他松及其制劑中工藝雜質(zhì)A-G 和I，可同時實現(xiàn)丁酸氯倍他松及A-G和I的分離和檢測，該方法分離度好，專屬 性強，靈敏度高；且操作簡單，具有簡便、快速的優(yōu)點。

為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明的技術(shù)方案為：

分離測定丁酸氯倍他松及其制劑中工藝雜質(zhì)的方法，以十八烷基硅烷鍵合 硅膠為固定相，以流動相A和流動相B為流動相梯度洗脫進行固液分離，所述 制劑中工藝雜質(zhì)為A-G和I的一種或多種，具體結(jié)構(gòu)式如下所示：

所述流動相A為無機相，所述的流動相B為有機溶劑。

目前公開的分離測定丁酸氯倍他松及其相關(guān)雜質(zhì)的方法中，其中公開的雜 質(zhì)A與本申請中雜質(zhì)列表中的雜質(zhì)A、公開的雜質(zhì)F與本發(fā)明雜質(zhì)列表中的雜 質(zhì)D結(jié)構(gòu)相同，其余均不同，且方法中雜質(zhì)A與雜質(zhì)F、雜質(zhì)C與雜質(zhì)D完 全不能分離、丁酸氯倍他松主峰與相鄰雜質(zhì)也不能很好的分離。本申請中的方 法成功解決了丁酸氯倍他松及其制劑中工藝雜質(zhì)A-G和I的有效分離問題，進 而實現(xiàn)了雜質(zhì)有效控制，從根本上保證了產(chǎn)品質(zhì)量。

進一步，所述梯度洗脫設(shè)置如下：

所述流動相A為水，所述流動相B為乙腈。

作為一種優(yōu)選，所述梯度洗脫設(shè)置如下：

本發(fā)明的目的之二在于提供一種利用高效液相色譜法分離測定丁酸氯倍他 松及其制劑中工藝雜質(zhì)的方法，采用的色譜柱是以十八烷基硅烷鍵合硅膠為填 料，以流動相A和流動相B為流動相進行梯度洗脫，進入檢測器進行檢測；所 述的流動相A為水，所述的流動相B為乙腈；所述制劑中工藝雜質(zhì)包括A-G 和I的一種或多種。

進一步，所述制劑中工藝雜質(zhì)為A-G和I，具體方法包括以下步驟：

1)分別取待測樣品丁酸氯倍他松及其制劑中工藝雜質(zhì)A-G和I的對照品， 用稀釋劑溶解制成待測樣品及所述各雜質(zhì)的對照品溶液，分別取待測樣品丁酸 氯倍他松及其各工藝雜質(zhì)對照品溶液進樣，進行高效液相色譜分析，確定待測 樣品丁酸氯倍他松及其各雜質(zhì)的保留時間；

2)取供試品加稀釋劑制成供試品溶液，再取稀釋劑作為空白溶液，分別取 供試品溶液及空白溶液進樣，進行高效液相色譜分析，記錄色譜圖，按限度法 根據(jù)供試品溶液與對照品溶液中雜質(zhì)的峰面積比較雜質(zhì)A-G和I的含量。

判定結(jié)果：若供試品溶液記錄色譜圖中有與對照品溶液記錄色譜圖中保留 時間一致的色譜峰，其峰面積不得大于對照品溶液中相應雜質(zhì)的峰面積，則判 為符合規(guī)定。

作為一種優(yōu)選，具體可按照以下步驟實現(xiàn)：