[發(fā)明專利]一種替米沙坦銨鹽晶型及其制備方法

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201610211065.X
• 申請日: 2016-04-06
• 公開（公告）號: CN105732509A
• 公開（公告）日: 2016-07-06
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 周燕寶;金從陽;張文靈;王鵬
• 申請（專利權(quán)）人: 浙江華海藥業(yè)股份有限公司
• 主分類號: C07D235/18
• 分類號: C07D235/18
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及醫(yī)藥化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一種替米沙坦銨鹽晶型及其制備方法。

背景技術(shù)

替米沙坦(Telmisartan，式I)是一種口服有效的非肽類血管緊縮素II型拮抗劑的抗高血壓藥。勃林格殷格翰(BoehringerIngelheim)于1998年首次在美國以品牌品Micardis(美卡素)成功上市替米沙坦，用于1日1次口服治療高血壓，單獨使用或與其它抗高血壓藥合用。

替米沙坦粗品具有溶解度低、長期穩(wěn)定性差等缺點，而選擇制成替米沙坦鹽可有效解決溶出度及貯藏問題，現(xiàn)有專利提供大量制備替米沙坦鹽型的晶型及工藝，然而工藝復(fù)雜，并不利于工業(yè)化的生產(chǎn)。

目前替米沙坦鹽型專利大部分為無機鹽型、天然氨基酸鹽型，而有機堿型專利報道較少，其中WO2007/147889A2公開了一種替米沙坦銨鹽制備方法，該專利選擇氨水為有機堿，后處理過程采用凍干法析晶，對設(shè)備要求較高，操作繁瑣，不利于實驗室工藝重復(fù)及工業(yè)化大生產(chǎn)。

現(xiàn)有技術(shù)公開了替米沙坦銨鹽的無定形。無定形物質(zhì)的微觀結(jié)構(gòu)是分子或原子的無序結(jié)合。固體藥物從內(nèi)部結(jié)構(gòu)質(zhì)點排列狀態(tài)可分為晶體與無定形體。晶體是固體藥物內(nèi)部結(jié)構(gòu)中的質(zhì)點(原子、離子、分子)在空間有規(guī)律的周期性排列。質(zhì)點排列的周期性是指在一定方向上每隔一定距離就重復(fù)出現(xiàn)相同質(zhì)點的排列。固體藥物內(nèi)部結(jié)構(gòu)中質(zhì)點無規(guī)則排列的固態(tài)物質(zhì)為無定形體，或稱非晶體。由于晶體具有自發(fā)地生長成為一個結(jié)晶多面體，即以平面作為與周圍介質(zhì)的分界面，因此晶體的外表具有整齊、規(guī)則的幾何外形,無定形體則無此種特征。基于晶體和無定形的上述區(qū)別特征，使得替米沙坦銨鹽無定形固體溶解度較大，吸收較快，但它是最大能量形式，有熱力學(xué)不穩(wěn)定性和轉(zhuǎn)化為穩(wěn)定形式——結(jié)晶型的趨勢，它包含雜質(zhì)較多，分子排列紊亂而化學(xué)穩(wěn)定性差，故在藥學(xué)應(yīng)用上實際價值較少。本發(fā)明人在研究替米沙坦的鹽型過程中，意外地發(fā)現(xiàn)替米沙坦銨鹽新晶型，本發(fā)明銨鹽新晶型相對于無定形藥物晶型制備方法要求高、易聚合等缺點，具備理化性質(zhì)穩(wěn)定、顆粒均一、純度高、制備方法簡單等特點，其制備設(shè)備要求低，收率高，易于烘干，重現(xiàn)性好，更易于商業(yè)化大生產(chǎn)，具有很高的推廣和應(yīng)用前景。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供一種理化性質(zhì)穩(wěn)定、操作簡便且適合工業(yè)化生產(chǎn)的替米沙坦銨鹽新晶型及其制備方法.

本發(fā)明的第一方面，提供了一種替米沙坦銨鹽晶型，所述的銨鹽的差示掃描量熱法(DSC)圖如圖1所示，在138.37℃左右有一吸收峰，該溫度區(qū)域為銨鹽轉(zhuǎn)化階段，而在214.49℃和270.26℃左右處吸收峰則為替米沙坦分解轉(zhuǎn)化階段。

替米沙坦銨鹽的結(jié)構(gòu)式如下(式II)，分子式為C₃₃H₃₃N₅O₂，分子量為531.26。

更優(yōu)選地本發(fā)明提供的替米沙坦銨鹽晶型的X射線粉末衍射圖(圖2)在3.9±0.2°、6.8±0.2°、7.6±0.2°、9.3±0.2°、13.2±0.2°、17.6±0.2°、19.6±0.2°、22.6±0.2°處有專屬特征吸收峰。

更優(yōu)選地本發(fā)明提供的替米沙坦銨鹽晶型具有實質(zhì)上如圖2所述的X-射線粉末衍射圖。

更優(yōu)選地本發(fā)明提供的替米沙坦銨鹽晶型具有實質(zhì)上如圖3的紅外光譜圖(傅里葉紅外溴化鉀壓片法檢測)。

另一方面本發(fā)明還提供一種制備該替米沙坦銨鹽晶型的制備方法，步驟如下：將替米沙坦粗品溶于醇類溶劑中，加入適量氨水，攪拌至溶解，繼續(xù)保溫攪拌2～30小時，固體析出，降溫至0～10℃，過濾，烘干，得替米沙坦銨鹽。

所用攪拌設(shè)備選用本領(lǐng)域具有攪拌效果的替米沙坦結(jié)晶釜即可。

為實現(xiàn)本發(fā)明目的，作為優(yōu)選的方案，其中：

所述醇類溶劑選自甲醇、乙醇和異丙醇中的一種或多種，進一步優(yōu)選為乙醇；

所述替米沙坦粗品質(zhì)量與醇類溶劑體積比為1g：(1～20)ml；

所述替米沙坦粗品質(zhì)量與氨水質(zhì)量比為1g：(0.2～0.5)g；

所述保溫溫度為-10～50℃，進一步優(yōu)選為10-30℃；

所述的替米沙坦溶解后保溫攪拌時間為2～30小時，進一步優(yōu)選為5-15小時；

所述的烘干溫度為20～90℃，進一步優(yōu)選為60℃。

附圖說明

圖1為本發(fā)明實施例1制備的替米沙坦銨鹽晶型的差示掃描量熱圖。

圖2為本發(fā)明實施例1制備的替米沙坦銨鹽晶型的X射線粉末衍射圖。