[發(fā)明專利]8-烷基小檗堿鹽在制備預(yù)防和治療肺癌藥物中的應(yīng)用

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201610204121.7
• 申請(qǐng)日: 2016-04-05
• 公開（公告）號(hào): CN107281180B
• 公開（公告）日: 2020-06-05
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 李學(xué)剛;葉小利
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 西南大學(xué)
• 主分類號(hào): A61K31/4375
• 分類號(hào): A61K31/4375;A61P35/00
• 代理公司: 重慶華科專利事務(wù)所 50123
• 代理人: 康海燕

本發(fā)明公開了8?烷基小檗堿鹽在制備預(yù)防和治療肺癌藥物中的應(yīng)用，所述8?烷基小檗堿鹽的分子結(jié)構(gòu)式為：其中，X＝F^?、Cl^?、Br^?或I^?，R₁＝C_nH_2n+1，n＝12～22，該類化合物具有較好的抗肺癌效果，尤其是烷基鏈碳數(shù)為16～22時(shí)，其抗肺癌效果顯著優(yōu)于小檗堿鹽，可用于制備預(yù)防和治療肺癌藥物。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及8-烷基小檗堿鹽在制備預(yù)防和治療肺癌藥物中的應(yīng)用。

背景技術(shù)

小檗堿(Berberine)又稱黃連素，是黃連的主要活性成分之一，是一種季胺離子型異喹啉生物堿。小檗堿具有抗菌、消炎、解熱、降血糖、降血脂、抗癌等藥理作用，臨床上最常用來治療細(xì)菌性痢疾和腸胃炎。研究發(fā)現(xiàn)，鹽酸小檗堿及其某些結(jié)構(gòu)衍生物具有抗菌、消炎、抗腫瘤、降血糖和降血脂等多種藥理活性，因此，對(duì)鹽酸小檗堿藥理作用及結(jié)構(gòu)修飾的研究已成為研究熱點(diǎn)。

如授權(quán)公告號(hào)為CN100494193C的專利文獻(xiàn)公開了8-辛基小檗堿鹽酸鹽的合成方法及應(yīng)用，該專利方法得到的8-辛基小檗堿鹽酸鹽的抗菌活性、降血脂和降血糖活性明顯高于小檗堿鹽；授權(quán)公告號(hào)為CN101104618B的專利文獻(xiàn)公開了一類長(zhǎng)鏈烷基小檗堿鹽衍生物及合成方法，該長(zhǎng)鏈烷基小檗堿鹽衍生物具有明顯的降血脂和降血糖活性；公開號(hào)為CN103127102A的專利文獻(xiàn)公開了8-丙二氰小檗堿在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用，該化合物對(duì)肝癌細(xì)胞、白血病細(xì)胞、肺腺癌細(xì)胞以及胰腺癌細(xì)胞具有較好的抑瘤效果明顯；公開號(hào)為CN102225961A的專利文獻(xiàn)公開了小檗堿9位耦合膽酸新衍生物及其制備方法，該發(fā)明在充分保持小檗堿抗腫瘤的藥理活性下，通過小檗堿與膽酸衍生物反應(yīng)生成具有肝靶向性的小檗堿衍生物；公開號(hào)為CN104208061A的專利文獻(xiàn)公開了9-O-R-小檗堿衍生物的醫(yī)藥用途，該化合物不僅可以有效抑制膠質(zhì)瘤細(xì)胞的增殖，還能抑制細(xì)胞的遷移與侵襲能力，同時(shí)還能夠作為線粒體靶向給藥系統(tǒng)。

目前為止，尚未見長(zhǎng)鏈8-烷基小檗堿鹽在抗肺癌方面的報(bào)道。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是提供長(zhǎng)鏈8-烷基小檗堿鹽在制備預(yù)防和治療肺癌藥物中的應(yīng)用，該類化合物抗肺癌活性隨烷基鏈長(zhǎng)度的增加而增加，在碳數(shù)為12～22時(shí)，其抗肺癌活性明顯高于小檗堿鹽。

本發(fā)明提供的8-烷基小檗堿鹽在制備預(yù)防和治療肺癌藥物中的用途，其中，8-烷基小檗堿鹽的分子結(jié)構(gòu)式如下：

式中，X為F^-、Cl^-、Br^-或I^-；

R₁為C_nH_2n+1，n＝12～22。

申請(qǐng)人研究發(fā)現(xiàn)，小檗堿進(jìn)入體內(nèi)后，主要分布在“肝臟”和“脾臟”，分布在肺部的數(shù)量很少，其他黃連生物堿以及烷基鏈長(zhǎng)度較短的8-烷基小檗堿鹽(如8-辛基小檗堿鹽)等也主要分布在“肝臟”和“脾臟”等器官，因此它們用在治療肺部疾病尤其是抗肺癌的藥物方面的前景不好。

而經(jīng)大量的研究發(fā)現(xiàn)，烷基鏈長(zhǎng)度較長(zhǎng)的8-烷基小檗堿鹽(烷基鏈長(zhǎng)度超過十二以后，如8-十六烷基小檗堿鹽)進(jìn)入體內(nèi)后，絕大部分進(jìn)入肺部，有明顯的肺部靶向性。

由于經(jīng)長(zhǎng)鏈烷基修飾所得的8-烷基小檗堿鹽具有抗菌活性，結(jié)合其肺部靶向性，申請(qǐng)人遂考慮進(jìn)一步將8-十六烷基小檗堿鹽應(yīng)用于制備治療肺部疾病的藥物研究中。但是經(jīng)大量實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，盡管8-十六烷基小檗堿鹽具有肺部靶向性，但并不能保證對(duì)肺部疾病有效：如在抗肺結(jié)核實(shí)驗(yàn)中，8-十六烷基小檗堿鹽雖然在體外具有抗肺結(jié)核細(xì)菌的作用，但是，活體動(dòng)物實(shí)驗(yàn)卻發(fā)現(xiàn)8-十六烷基小檗堿鹽對(duì)實(shí)驗(yàn)小鼠的“肺結(jié)核”卻無(wú)效。