[發(fā)明專利]一種氟維司群中間體的制備方法

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201610201883.1
• 申請(qǐng)日: 2016-03-31
• 公開（公告）號(hào): CN107286213A
• 公開（公告）日: 2017-10-24
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 陳學(xué)軍
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 杭州共澤醫(yī)藥科技有限公司
• 主分類號(hào): C07J1/00
• 分類號(hào): C07J1/00
• 代理公司: 深圳壹舟知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙)44331
• 代理人: 陳華,吳娟

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及氟維司群中間體式II化合物的制備方法，其結(jié)構(gòu)式如下：

背景技術(shù)

氟維司群是一種雌激素拮抗劑，2002年氟維司群獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)由阿斯利康上市，用于抗雌激素療法治療無(wú)效，病情進(jìn)展，雌激素受體(ER)成陽(yáng)性的絕經(jīng)后轉(zhuǎn)移性晚期乳腺癌的治療。氟維司群的一種合成方法是通過中間體II來完成，中間體的純度對(duì)氟維司群的質(zhì)量影響較大，因此中間體II的純度越高，終產(chǎn)物氟維司群的質(zhì)量越好。

式II的合成方法報(bào)道較少，CN102993259提到以6-羰基雌二醇二乙酸酯與1,9-二溴壬烷在叔丁醇鉀作用下發(fā)生7位烷基化加成，然后再使用鈀碳加氫還原，去除6位羰基，得到式II的化合物，該化合物的純度及收率沒有提及；此外鈀碳加氫還原是否需要在加壓條件下進(jìn)行并沒有提及。

在《氟化工》2013,20(4)：16-17也具體描述了式II化合物的合成，其合成路線與CN102993259相同，但其收率為51％，HPLC檢測(cè)純度為92％，并且明確鈀碳加氫還原使用了高壓設(shè)備，即在加壓條件下完成。

總的來說，現(xiàn)有式II化合物的合成路線的存在兩個(gè)缺點(diǎn)：一是收率較低、純度也還存在提升的空間；另一是使用高壓催化加氫反應(yīng)，存在一定的不安全因素，不是規(guī)?；a(chǎn)的首選。

隨著氟維司群使用量和應(yīng)用范圍快速增長(zhǎng)，因此收率更高、純度更好、最好無(wú)需使用催化氫化步驟的氟維司群中間體式II化合物生產(chǎn)工藝是更需要的。

發(fā)明內(nèi)容

為了解決現(xiàn)有技術(shù)在制備氟維司群中間體式II化合物時(shí)的純度、收率不夠高、不適于工業(yè)化規(guī)模生產(chǎn)的加壓催化氫化步驟等問題，本發(fā)明提供一種簡(jiǎn)單有效，適于規(guī)模化生產(chǎn)高純度氟維司群中間體II的方法。

具體地說，本發(fā)明提供了使用化合物I在酸酐的存在下，用溴化銅及溴化鋰芳構(gòu)化，得到氟維司群的中間體II，其合成路線如下：

本發(fā)明人出乎意料地發(fā)現(xiàn)，在-10-40℃反應(yīng)范圍內(nèi)，式II化合物的純度不僅都保持在97％以上，優(yōu)于現(xiàn)有技術(shù)的92％；而且收率也保持在大約90％以上，也優(yōu)于現(xiàn)有技術(shù)的51％；同時(shí)避免了使用加壓催化氫化還原步驟。

具體實(shí)施方式

實(shí)施例1

將40g式I化合物溶解在300ml乙腈中，控溫20-25℃，攪拌下滴加混合物(LiBr 21g，溴化銅63g，酸酐8ml，乙腈700ml經(jīng)攪拌完全溶解)，約4h滴加完，滴畢，補(bǔ)加6.6ml的酸酐，繼續(xù)室溫下反應(yīng)4h。加入甲苯400ml，氨水200ml，攪拌15min，分層，有機(jī)層用400ml水洗2遍，減壓濃縮至干，經(jīng)柱層析得到式II化合物39.6g，HPLC檢測(cè)純度大于97％，收率(以中間體I計(jì)摩爾收率)：91％。

產(chǎn)物經(jīng)NMR測(cè)試表明與式II化合物一致，

¹H-NMR(CDCl₃):δ7.27(1H,d,J＝8.5Hz),6.84(1H,br d,J＝8.5Hz),6.78(1H,br s),4.70(1H,t,J＝8.3Hz),3.40(2H,t,J＝6.4Hz),2.90(1H,dd,J＝16.5,4.2Hz),2.75(1H,d,J＝16.5Hz),2.21～2.37(2H),2.28(3H,s),2.06(3H,s),1.83～1.86(3H),1.75(1H),1.64(2H),1.37～1.57(9H),1.17～1.32(10H),1.02(1H,m),0.82(3H,s)。

HPLC測(cè)定方法：(1)色譜條件色譜柱：symmetry C8,3.5μ，4.6x150mm；溶液A---水：乙腈：甲醇(410：320：270)；溶液B---乙腈：甲醇：水(490：410：100)；波長(zhǎng)：225nm，柱溫：40℃；流速：1ml/min；進(jìn)樣量：10μl；梯度洗脫條件見下表1。

表1 梯度洗脫條件