[發明專利]一種右旋硫辛酸或其氨丁三醇鹽的雜質和制備方法以及它們的檢測方法

有效

• 申請號: 201610176838.5
• 申請日: 2016-03-25
• 公開（公告）號: CN107226804B
• 公開（公告）日: 2020-07-31
• 發明（設計）人: 陳慶財;陳祥峰;范昌俊;范麗芳;陳偉;劉文杰
• 申請（專利權）人: 江蘇奧賽康藥業有限公司
• 主分類號: C07D339/04
• 分類號: C07D339/04;G01N30/02
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• 代理人: 暫無信息

本發明提供了一種如式(I)所示的右旋硫辛酸或其氨丁三醇鹽的雜質化合物及其制備方法，包括將右旋硫辛酸或其氨丁三醇鹽的水溶液用強光照射后，經兩次HPLC制備得到式(I)化合物，其中一次制備的流動相為A：0.15％磷酸水溶液；B：乙腈，二次制備的流動相為A：0.1％的三氟乙酸水溶液，B：乙腈；洗脫方式為梯度洗脫；本發明還提供了右旋硫辛酸或其氨丁三醇鹽有關物質的HPLC檢測方法，其中流動相為A：0.02％磷酸溶液，B：0.02％磷酸溶液?乙腈(40：60)，洗脫方式為梯度洗脫。該方法用于右旋硫辛酸或其氨丁三醇鹽原料及制劑的質量研究。

技術領域

本發明涉及藥物化學和分析領域，具體涉及一種右旋硫辛酸或其氨丁三醇鹽的雜質化合物、其制備方法以及右旋硫辛酸或其氨丁三醇鹽有關物質的分析檢測方法。

背景技術

α-硫辛酸(α-Lipoic acid，結構式如下)，化學名為1，2-二硫戊環-3-戊酸，英文名l,2-Dithiolane-3-Pentanoic acid，具有優異的抗氧化作用，被譽為萬能抗氧化劑。硫辛酸在臨床上應用廣泛，可用于治療肝功能障礙、亞急性壞死腦病、神經性疾病、放射性傷害癥、砷鎘汞等重金屬中毒等疾病的治療。

隨著α-硫辛酸的藥理藥效學的深入研究，發現硫辛酸的兩個對映體顯示出不同的生物活性，其中R體生物活性遠高于S體，其在抗HIV病毒和抗腫瘤方面也有顯著的療效。但R-(+)-硫辛酸的熱穩定性差，在有氧條件下易聚合，不溶于水等現象，這些都影響了它的儲存和生物利用度。因此，通常將R-(+)-硫辛酸制成金屬鹽或有機堿的鹽來增加它穩定性、提高其溶解度和生物利用度，以滿足醫藥市場需要。

右旋硫辛酸氨丁三醇為α-硫辛酸消旋體進行拆分后，與氨基丁三醇成鹽所得的化合物，可用于制備注射劑。然而α-硫辛酸極易氧化產生雜質，嚴重影響產品使用的安全性，為了保障臨床用藥安全，對樣品中的雜質嚴格限制尤其重要。目前，α-硫辛酸質量標準已被美國藥典和歐洲藥典收錄，對有關物質檢測的色譜條件一致，但僅涉及部分已知雜質。文獻(Oxidation of α-Lipoic Acid,J.Org.Chem.,Vol.40,No.1,1975)公開了多種α-硫辛酸的氧化降解產物。CN105254612A也公開了硫辛酸的兩種氧化雜質。但本發明人深入研究發現，仍有部分雜質屬于未知雜質，尚未分離確證。

發明內容

本發明的目的是提供新的右旋硫辛酸或其氨丁三醇鹽的雜質化合物、其制備方法和用途，以及右旋硫辛酸或其氨丁三醇鹽有關物質的分析檢測方法，為右旋硫辛酸或其氨丁三醇鹽的原料及制劑的生產和質量研究提供了保障。

本發明的一個方面是提供一種右旋硫辛酸或其氨丁三醇鹽的新的雜質化合物。

本發明的第二方面是提供一種制備上述式(I)雜質化合物的方法。

本發明的第三方面是提供上述式(I)雜質化合物的用途。

本發明的第四方面是提供一種右旋硫辛酸或其氨丁三醇鹽有關物質的檢測方法。

為此，本發明提供以下技術方案：

根據本發明的第一方面，提供一種右旋硫辛酸或其氨丁三醇鹽的雜質化合物，其結構如式(I)所示，

式(I)化合物化學名為(R)-5-(1,2-二硫戊烷-3-基)戊酸-2,2-二氧化物。所述雜質化合物可以作為雜質對照品使用，例如在右旋硫辛酸或其氨丁三醇原料或制劑的有關物質檢查中作為雜質對照品。

根據本發明的第二方面，提供一種制備上述式(I)化合物的方法，包括步驟：

1)將右旋硫辛酸氨丁三醇用純化水溶解，配制成0.01～1g/ml的水溶液，用光照射該水溶液，得到一次制備樣品溶液；例如配制成0.06g/ml的水溶液，用4500lx±500lx強光照射水溶液15天；