[發明專利]一種xanthone類化合物及其單晶的制備方法與作為α-葡萄糖苷酶抑制劑的應用

在審

• 申請號: 201610174646.0
• 申請日: 2016-03-25
• 公開（公告）號: CN107226801A
• 公開（公告）日: 2017-10-03
• 發明（設計）人: 邵長倫;王長云;王翠芳;牟曉鳳;魏美燕
• 申請（專利權）人: 中國海洋大學
• 主分類號: C07D311/86
• 分類號: C07D311/86;A61K31/352;A61P3/10
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技術領域

本發明涉及一種xanthone類化合物及其單晶的制備方法與應用，特別是涉及對α-葡萄糖苷酶具有極強的抑制作用的xanthone類化合物及其單晶的制備方法與應用。

背景技術

糖尿病是由遺傳因素和環境因素引起的臨床綜合征，表現特征為高血糖。在過去的幾年中,糖尿病的發病率迅速增加，糖尿病的治療已成為一個全球健康問題。研究表明，超過85%的糖尿病患者罹患二型糖尿病（DM²），二型糖尿病（DM²）是臨床表現為高血糖的慢性病，主要是由于胰島素失去調節血糖的能力。α-葡萄糖苷酶抑制劑，如阿卡波糖、伏格列波糖、米格列醇可以阻礙膳食碳水化合物的吸收，在治療糖尿病的臨床應用取得了明顯的治療效果。然而,大多數上述藥物大都有副作用，如腸胃氣脹、惡心、嘔吐和腹瀉。因此，開發更安全有效的新型α-葡萄糖苷酶抑制劑是治療糖尿病的迫切需求。海洋微生物獨特的生存環境(高壓、高鹽、缺氧、避光等)，促使海洋微生物代謝產生大量結構新穎、活性很好的化合物，為開發新型α-葡萄糖苷酶抑制劑或者潛在的治療糖尿病藥物提供了重要來源。但是關于海洋微生物來源的具有α-葡萄糖苷酶抑制劑活性的化合物的報道相對較少，尤其是具有潛在開發成為治療糖尿病藥物的海洋來源化合物的報道。(Wild, S.; Roglic, G., et al. Diabetes Care (2004) 27, 1047–1053. Campo, V. L.; Arag?o-Leoneti, V. et al. Carbohydr. Chem. (2013) 39, 181–203. Sou, S. et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. (2000) 10, 1081–1084. Crepaldi, G. et al. J. Endocrinol. Invest.（2007）30, 610–614.。

發明內容

本發明的目的在于提供一種來源于海洋真菌的xanthone類化合物及其單晶的制備方法與作為α-葡萄糖苷酶抑制劑的應用，它能滿足現有技術的上述需求。菌種保藏信息：保藏單位名稱：中國微生物菌種保藏管理委員會普通微生物中心；保藏單位地址：北京市朝陽區北辰西路 1 號院 3 號 中國科學院微生物研究所；保藏日期：2014年4月3日；保藏編號：CGMCC No.8994；分類命名：Penicillium sp.

本發明提供式I化合物1和2或其藥學上可接受的鹽：或其藥學上可接受的鹽。

本發明提供式I化合物1和2的制備方法，其特征在于先在菌種培養基中對真菌Penicilliumsp. (TA33-1)進行菌種培養，再在發酵培養基中對該真菌進行發酵培養，將所得菌絲體用氯仿-甲醇混合液 (1:1) 浸提3次減壓濃縮后，用乙酸乙酯萃取3次得粗浸膏；乙酸乙酯相粗浸膏分別進行正相硅膠柱層析、Sephadex LH-20 凝膠柱層析后，再經HPLC高效液相制備色譜，將所得洗脫液濃縮，即為化合物1和2。

上述制備方法中菌種培養基優選含有葡萄糖0.1%–5.0%(重量百分比，下同)、酵母膏0.01%–1%、蛋白胨0.01%–1%、瓊脂0.1%–3.0%、氯化鈉0.05%–5%，其余為水，培養溫度優選為0–30°C，培養時間優選為3–15天；發酵培養基優選含有大米1.0%–80.0%(重量百分比，下同)、氯化鈉0.05%–5%，其余為水，培養溫度優選為0–30°C，培養時間優選為20–100天；所述的正相硅膠柱層析采用的固定相優選200–300目硅膠，流動相優選體積比為20%–100%的乙酸乙酯-石油醚混合溶劑；所述Sephadex LH-20 凝膠柱層析采用的流動相優選體積比為氯仿:甲醇=1:1的混合溶劑；所述HPLC高效液相制備色譜中采用的色譜柱：常規ODS C18柱，優選為Kromasil 10×250 mm, 5 μm，流速優選為1.0–5.0 mL/min，流動相優選體積比為20%–70%的甲醇-水混合溶劑。

本發明的另一實施方案提供式Ⅰ化合物1的晶體，晶體數據：空間群為P-1，晶胞參數為a = 7.123(4)?, b = 8.069(4)?, c = 11.596(6)?, α=93.86(3)o,β= 93.56(3)o, γ= 102.58(3)o, V = 646.99 (505) ?³, Z = 2, Dc = 1.593 g/cm³, F(000) = 324, μ = 1.144 mm^–1。