[發明專利]一種高品質鹽酸伊立替康三水合物晶型的制備方法

在審

• 申請號: 201610167956.X
• 申請日: 2016-03-23
• 公開（公告）號: CN105713004A
• 公開（公告）日: 2016-06-29
• 發明（設計）人: 邊紅玲;周玉寶;黃曄;朱建榮;章杜前
• 申請（專利權）人: 杭州華東醫藥集團新藥研究院有限公司;杭州中美華東制藥有限公司
• 主分類號: C07D491/22
• 分類號: C07D491/22
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及一種醫藥制備技術領域，具體涉及一種高品質鹽酸伊立替康三水合物晶型的制備方法。

背景技術

伊立替康(Irinotecan)由日本YakultHonsha研發，于1994年首在日本上市，目前已經在中國、美國、歐洲等100多個國家上市。

伊立替康注射劑在臨床上使用的是伊立替康的鹽酸鹽三水合物，化學名為(+)-(4S)-4，11-二乙基-4-羥基-9-[(4-派啶基派啶)羰基]-1H-吡喃并[3，4：6，7]吲哚嗪[1，2b]喹啉-3，14-(4H，12H)-二酮鹽酸鹽三水合物，其結構式如下：

伊立替康鹽酸鹽三水合物的水溶性及脂溶性均較差，在制備粗品和純化過程中，容易產生多種雜質，因此，在提純方面有待進一步改進和提高。

中國發明專利CN200680034594.1公開了伊立替康鹽酸鹽三水合物的晶型I、晶型II、晶形III和晶形IV，其中晶型I的粉末X射線衍射在2θ為8.21°、10.94°、12.34°、21.240°、22.72°、24.79°和27.68°具有特征峰。該專利中以無定形的伊立替康乙酸鹽為原料，以乙醇、鹽酸和N-庚烷為結晶體系制備晶型I。

中國發明專利CN200710128122.9公開了一種制備高純度伊立替康的方法。該方法通過對合成伊立替康中間體7-乙基-10-羥基喜樹堿的純化，與鹽酸哌啶基哌啶甲酰氯的結晶除雜，制備純度較高的伊立替康。但是該方法中用到PtO₂催化加氫、三光氣在鹵代烴溶劑中低溫下反應，生產中存在安全隱患。另外該重結晶方法采用一步調pH，在析晶過程中存在包雜現象，需要多次結晶才能獲得純品。

中國發明專利CN200910199041.7公開了一種伊立替康的生產方法，通過純化中間體SN-38(7-乙基-10-羥基喜樹堿)，將SN-38依次采用甲醇、醋酸、乙醇重結晶，該生產過程中雖然不用柱層析分離純化，但是獲得伊立替康粗品后，后期處理時多次用到大量的有毒溶劑氯仿，不利于綠色生產。

中國發明專利CN200910168729.9公開了一種鹽酸伊立替康的純化方法，通過三種不同結晶體系進行結晶純化，并采用低溫干燥的方法純化鹽酸伊立替康，所純化的產品中鹽酸伊立替康純度達99.9％以上，總雜質含量不超過0.1％。該純化方法工藝復雜、成本高，不利于工業化大生產。

由于其三水鹽酸鹽的結構特殊性，傳統工藝中通過柱層析生產周期較長，工作量大，溶劑消耗也大。同時，由于伊立替康對光的敏感性，長時間的柱層析、十多次的萃取或多次重結晶過程對得到高純度的目標物是不利的。

另外現有技術中通過先純化中間體SN-38，再進一步縮合反應獲得伊立替康粗品，也存在苛刻的反應條件和污染環境的問題。

因此，本領域急需一種操作簡單、生產周期短、純度和收率高、洗脫溶劑用量少、綠色環保、利于工業化大生產的粗品純化方法。

發明內容

本發明的目的就是為了克服現有技術中純化伊立替康粗品的不足，提供了一種高品質伊立替康及其純化方法，解決了現有技術中通過柱層析純化時溶劑用量大、生產周期長、晶型中包裹雜質多、純度低、收率低、污染環境、成本高、不利于工業化大生產的問題。

為了解決上述技術問題，本發明通過下述技術方案得以解決：

一種高品質鹽酸伊立替康三水合物晶型的制備方法，包括以下步驟：

(1)伊立替康粗品預處理：

將伊立替康粗品室溫溶解于二氯甲烷溶液中，用飽和碳酸氫鈉水溶液萃取，濃縮、得固體1，備用；

(2)布什漏斗抽濾：

將固體1溶于二氯甲烷溶液中，經裝有助濾劑的布什漏斗抽濾，濃縮后得固體2；

(3)分步加酸調pH：

a、一次結晶：將固體2溶解于水中，用鹽酸乙醇溶液調pH3～4，加入丙酮，析晶，得固體3；

b、重結晶：將固體3溶解于水中，加入1N鹽酸，調pH值1～2，加熱溶解，過濾，濾液中加入丙酮，析晶，干燥后得鹽酸伊立替康三水合物晶型。

作為優選，步驟1)中伊立替康粗品與二氯甲烷的重量體積比為1:15～18g/ml；濃縮溫度為20℃～25℃。

作為優選，步驟2)中助濾劑為硅膠、活性炭、硅藻土、珍珠巖、纖維素中的任意一種或多種混合。

進一步的，所述固體2與助濾劑的重量比為1:8～15。

作為優選，步驟3)a中鹽酸乙醇溶液體積比為1:1～2。