[發明專利]多取代芴衍生物的氟化方法

在審

• 申請號: 201610159827.6
• 申請日: 2016-03-17
• 公開（公告）號: CN105669358A
• 公開（公告）日: 2016-06-15
• 發明（設計）人: 陳國華;謝吳辰
• 申請（專利權）人: 中國藥科大學
• 主分類號: C07C17/093
• 分類號: C07C17/093;C07C23/40;C07C45/28;C07C45/63;C07C49/697;C07D339/06
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技術領域：

本發明屬于化工技術領域，具體涉及一種氟化方法，可將芴酮衍生物方便地轉化為2-溴-7-碘-9，9-二氟-9H-芴(1)或2，7-二溴-9，9-二氟-9H-芴(3)等氟化芴衍生物。化合物(1)和(3)是一些生物活性化合物，例如雷迪帕維的合成中間體。

技術背景：

文獻報道了從芴或芴酮衍生物經氟化反應合成化合物1和3。

一些文獻(Scott，R.W.；Vitale，J.P.；Matthews，K.S.；Teresk，M.G.；Formella，A.；Evans，J.W.WO2013184702A1；Link，J.O.；Taylor，J.G.；Xu，L.；Mitchell，M.；Guo，H.；Liu，H.；Kato，D.；Kirschberg，T.；Sun，J.；Squires，N.；Parrish，J.；Keller，T.；Yang，Z.-Y.；Yang，C.；Matles，M.；Wang，Y.；Wang，K.；Cheng，G.；Tian，Y.；Mogalian，E.；Mondou，E.；Cornpropst，M.；Perry，J.；Desai，M.C.，JournalofMedicinalChemistry2013，57，2033-2046.)報道了化合物1及1的主要中間體的合成路線。根據文獻報道，化合物1及其主要中間體通常由化合物2直接氟化獲得(式1)：

上述反應條件較為苛刻，首先使用KHMDS或LiHMDS等高活性的強堿將化合物2脫質子，操作要求較高；氟化反應需低溫進行，且必須使用價格昂貴的NFSI作為氟化劑型。HMDS鹽和NFSI的分子量均較大，后處理時產生大量廢試劑，更導致該步反應的原子經濟性較差。

另外一些文獻報道了合成中間體3的氟化方法：中間體3可由化合物5(由化合物4氧化而得)出發，采用與化合物1不同的氟化方法制得(式2)。第一種方法(Baskaran，S.；Grimes，R.M.；Kazmierski，W.M.；Leivers，M.R.WO2013022810A1；Delaney，W.E.；Link，J.O.；Mo，H.；Oldach，D.W.；Ray，A.S.；Watkins，W.J.；Yang，C.Y.；Zhong，W.WO2012087596A1；Delaney，W.E.I.V.；Lee，W.A.；Oldach，D.W.；Rousseau，F.WO2011156757A1；Ray，A.S.；Watkins，W.J.；Link，J.O.；Oldach，D.W.；Delaney，W.E.I.V.WO2013040492A2)利用BAST對化合物5進行直接氟化，其成本較高，收率較低，且大量使用BAST試劑仍有一定的安全風險；第二種方法(Vandyck，K.；Verschueren，W.G.；Raboisson，P.J.-M.B.WO2013098313A1)利用乙二硫醇將化合物5轉化為硫代縮酮6后，再利用氧化劑(NIS)以及氟化試劑(HF-Py絡合物)在超低溫下進行氧化氟化反應，獲得化合物3；該方法采用的NIS價格昂貴，且需要超低溫反應條件，生產成本仍然較高。

發明內容：

本發明的主要目的在于提供一種新的氟化方法，可用于化合物1和3的合成。

本發明的目的通過以下技術方案實現：

將化合物2氧化為芴酮(8)，或將化合物7碘化為芴酮(8)，再將芴酮(8)保護為縮酮(9)。新的氟化方法以縮酮(9)為原料，用適合的氧化劑和氟化劑的組合，得到氟代芴衍生物1。采用同樣方法，可將已知的縮酮(6)氧化氟化為產物(3)(式3)。

1)化合物2到化合物8的轉化：將化合物2懸浮于醋酸和醋酐的混合液中，于-30攝氏度到50攝氏度下用重鉻酸鉀、重鉻酸鈉或三氧化鉻氧化為芴酮(8)。當采用三氧化鉻為氧化劑，常溫反應16h時，該步收率可達85％。

2)化合物7到化合物8的轉化：將化合物2溶于水，醋酸和濃硫酸的混合液中，加入碘元素，并以高錳酸鉀、高碘酸鈉、高碘酸、碘酸鈉、碘酸鉀或氯化碘為氧化劑，在20攝氏度到100攝氏度范圍內進行碘化反應，獲得芴酮(8)。當采用碘元素和高碘酸的組合，于80攝氏度反應16h后，可獲得90％收率的化合物8。