[發明專利]二乙烯三胺基斑蝥酰亞胺二聚體衍生物的結構、制備和用途

有效

• 申請號: 201610154428.0
• 申請日: 2016-03-18
• 公開（公告）號: CN105601650B
• 公開（公告）日: 2017-12-19
• 發明（設計）人: 譚學杰;李坤;邢殿香;劉耘
• 申請（專利權）人: 齊魯工業大學
• 主分類號: C07D519/00
• 分類號: C07D519/00;A61P35/00
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及有機化學、藥物化學和晶體學領域，具體為二乙烯三胺基連接的不飽和去甲基斑蝥酰亞胺二聚體的結構、制備和用途。。

背景技術

作為一種典型的小分子蛋白磷酸酶（protein phosphatase，PP）抑制劑, 從1264年開始，斑蝥素已經在世界范圍內作為抗癌藥物使用了，它對肝癌，胰腺癌，結腸癌，口腔癌，膀胱癌，乳腺癌，肺癌，消化道腫瘤均有一定的治療效果。值得注意的是，對常規藥物產生了抗藥性的癌細胞仍能被斑蝥素殺死，這使得該類化合物成為治療癌癥的新希望。不難理解，斑蝥素能殺死癌細胞的同時，對一些正常細胞也有毒性，尤其是胃腸道、尿道、腎臟處的正常細胞，這阻礙了它們在醫藥領域的廣泛應用。因此，設計合成毒性小并且能高效抑制腫瘤細胞的斑蝥素衍生物具有重要的意義。在過去的五十年里，已有上千種斑蝥素衍生物合成出來并且得到了系統全面的研究，除較早研究成功并已應用于臨床的去甲基斑蝥素外，還有（去甲基）斑蝥素-鉑配合物系列，（去甲基）斑蝥酰亞胺系列, 酸酐環開環系列等。其中，（去甲基）斑蝥酰亞胺系列格外引人注目，原因有三：首先，該類化合物的N原子上易于引入各種基團而使化合物的結構更富于變化；其次，該類化合物與同類型的（去甲基）斑蝥素有類似的絲氨酸/蘇氨酸PP1 和 PP2A抑制活性，從而也表現出高的抗癌活性；第三，還可以抑制黃嘌呤氧化酶，在由凝血酶、花生四烯酸、膠原蛋白和血小板活化因子誘導的血小板聚集方面具有抗血小板作用。

另一方面，在天然產物中廣泛存在的二聚體結構被普遍認為具有比相應的單體結構更好的生物活性，具有二聚體結構的藥物分子已被大量合成，并用于治療癌癥、艾滋病、阿爾茨海默病、瘧疾和各種寄生蟲病。但是基于斑蝥酰亞胺的二聚體種類非常少，這與大量斑蝥素衍生物的廣泛研究極不相稱。此外，在屈指可數的斑蝥酰亞胺二聚體衍生物中，未見一種該類化合物的晶體結構被報道。研究發現，大部分(>90%)小分子藥物都以晶體狀態入藥，并且當前市場上有至少一半的固態化學藥物存在多晶型問題，所以確定藥物分子的晶體結構意義重大。同時，在藥物化學中，全面可靠的分子結構對確定其與生物靶點間的關鍵作用點具有重要意義。這些都需要確定藥物分子的晶體結構。斑蝥酰亞胺二聚體至今未見晶體結構被報道，說明其結晶困難，這是一個挑戰。。

發明內容

本發明的內容是合成了一種不飽和去甲基斑蝥酰亞胺二聚體，外觀呈無色棒狀晶體，熔點126.0-127.2℃，分子式C₂₀H₂₁N₃O₆，分子量為399.40，化學名為：2,2' - (3-氮雜戊烷-1,5-二基) 二 (3a,4,7,7a-四氫-4,7-環氧-1,3-二氫異吲哚-1,3-二酮)，英文系統命名為：2,2' - (3-aza-1,5-pentanediyl) bis (3a,4,7,7a-tetrahydro-4,7-epoxy-1,3-bishydroisoindole-1,3-dione)，其結構如下。

。

1、結構鑒定。

元素分析表明，其C、H、N的百分含量分別為60.22%、5.41%和10.63% （按分子式C₂₀H₂₁N₃O₆計算的理論值分別為60.14%、5.30%和10.52%）；單晶結構分析表明，其結晶為三斜晶系，P-1空間群，a=8.765(3) ?，b= 9.709(3) ?，c= 11.940(4)?，α=76.723(4)°，β=78.423(4)°， γ= 74.682(4)°，V= 943.1(5)?³，Z=2，有關的¹HNMR譜、¹³CNMR譜分別見附圖1、附圖2；附圖3、附圖4分別是該化合物的熱橢球晶體結構圖和晶體結構堆積圖。

2、合成方法。

該化合物有兩種合成方法：方法一是以不飽和去甲基斑蝥素（5,6-dehydronorcantharimide）和二乙烯三胺為原料，步驟如下。

將不飽和去甲基斑蝥素和二乙烯三胺分別溶于合適的有機溶劑后，按照一定的物質的量之比混合，在一定溫度下攪拌反應一定時間，得到白色粉末狀固體，揮發濃縮溶液，過濾，粉末狀固體通過合適的溶劑重結晶，得無色棒狀晶體，即為目標產物。

方法二是以不飽和去甲基斑蝥酰亞胺和二（2-溴乙基）胺為原料，步驟如下。