[發明專利]一種8?呋喃?8?氧代辛酸甲酯的化學合成方法

有效

• 申請號: 201610152451.6
• 申請日: 2016-03-17
• 公開（公告）號: CN105646403B
• 公開（公告）日: 2017-11-07
• 發明（設計）人: 姜昕鵬;黃興;李貴洲;俞傳明;蘇為科
• 申請（專利權）人: 浙江工業大學
• 主分類號: C07D307/46
• 分類號: C07D307/46
• 代理公司: 杭州浙科專利事務所(普通合伙)33213
• 代理人: 吳秉中

技術領域

本發明涉及一種以辛二酸為起始原料合成米索前列醇和前列地爾的關鍵中間體8-呋喃-8-氧代辛酸甲酯的方法。

背景技術

米索前列醇是一種前列素E₁類似物，它通常口服用于預防和治療由非甾體抗炎藥(NSAID)引發的胃及十二指腸潰瘍，也是第一個被批準作為因服用非甾類抗炎藥物所引起的胃潰瘍的預防藥物。同時，該藥還能與米非司酮配伍用于終止停經49天內的早期妊娠，被FDA評定為1A最優先考慮的藥物。

該原料藥由中間體8-呋喃-8-氧代辛酸甲酯經還原、重排后再與烯基格氏試劑經邁克爾加成得到。作為米索前列醇的關鍵中間體，8-呋喃-8-氧代辛酸甲酯的化學合成方法主要有以下幾種：

1)以辛二酸為起始原料，酯化得到辛二酸二甲酯，利用豬胰脂肪酶(PPL)水解得到辛二酸單甲酯，最后在氯乙酰氯及三氟化硼乙醚作用下與呋喃反應，得到目標產物(Eur.J.Org.Chem.1999,2655-2662)。該方法反應步驟長，使用昂貴的豬胰脂肪酶，且酶促反應對pH值要求苛刻，工業化難度較大，方程式(1)為該文獻對8-呋喃-8-氧代辛酸甲酯的合成路線(TetrahedronLetters,2013,44,7411-7415；U.S.,5447865)。

2)以辛二酸單甲酯為原料，先與二氯亞砜作用制備酰氯，然后在三氯化鋁的催化下實現傅克酰基化反應，得到8-呋喃-8-氧代辛酸甲酯。該方法同樣需要使用費用昂貴的辛酸單甲酯，且大量使用三氯化鋁，會造成嚴重的環境污染(Lipid,2000,35,953-960)。

3)以8-碘辛酸甲酯為原料，與鋅和氰化亞銅作用，得到銅試劑并與呋喃甲酰氯反應得到目標產物(Int.Appl.,2001070675)。由于8-碘代辛酸甲酯價格昂貴，無水無氧操作繁瑣，反應條件苛刻，且反應過程使用到氰化亞銅有劇毒，限制了其工業上的應用，合成路線如方程式(2):

因此開發一種低成本、操作簡便、節能高效的制備8-呋喃-8-氧代辛酸甲酯的方法具有很大的實際應用價值。

發明內容

本發明的目的是提供一種低成本、操作簡便、節能高效且適用于工業制備的8-呋喃-8-氧代辛酸甲酯的化學合成方法。

所述的一種8-呋喃-8-氧代辛酸甲酯的化學合成方法，其特征在于其合成方法如下：向反應瓶中依次加入辛二酸和氯化亞砜，室溫下攪拌至反應完全，常壓蒸餾除去多余的氯化亞砜；再向反應瓶中加入溶劑和催化劑，并在0～80℃滴加呋喃反應10-60分鐘，反應完全后，低溫下滴加甲醇淬滅，然后在減壓蒸餾除去溶劑后加入提取液溶解目標產物得到溶液，過濾并將該溶液旋干得到微黃色油狀物，最后減壓蒸餾得到微黃色油狀物8-呋喃-8-氧代辛酸甲酯純品。

所述的8-呋喃-8-氧代辛酸甲酯的化學合成方法，其特征在于所述的催化劑為三氟化硼乙醚、四氯化鈦、氧化鋅、氯化鋅或三氟甲磺酸鋅中的任意一種，優選為三氟化硼乙醚。

所述的8-呋喃-8-氧代辛酸甲酯的化學合成方法，其特征在于所述溶劑為二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、硝基甲烷、四氫呋喃、正己烷、環己烷、正庚烷或氯苯中任意一種，優選為硝基甲烷。

所述的8-呋喃-8-氧代辛酸甲酯的化學合成方法，其特征在于所述辛二酸與氯化亞砜的投料摩爾比為1:2～2.5，優選為1：2.1～2.3。

所述的8-呋喃-8-氧代辛酸甲酯的化學合成方法，其特征在于所述辛二酸與呋喃、催化劑的投料摩爾比為1:1.1～2:0.01～1，優選為1：1.2～1.4：0.3～0.5。

所述的8-呋喃-8-氧代辛酸甲酯的化學合成方法，其特征在于反應溫度為30～45℃，反應時間為20分鐘。

所述的8-呋喃-8-氧代辛酸甲酯的化學合成方法，其特征在于滴加甲醇淬滅的溫度為-10-20℃，優選為0℃。

所述的8-呋喃-8-氧代辛酸甲酯的化學合成方法，其特征在于所述提取液為石油醚和乙酸乙酯兩者混合液或正己烷和乙酸乙酯兩者混合液，混合液中兩種溶劑的體積比為石油醚/正己烷：乙酸乙酯＝5～40：1，優選為10：1。

本發明的反應方程式如下：

通過采用上述技術，與現有技術相比，本發明的有益效果在于：