[發明專利]姜黃素衍生物、其制備方法和應用

有效

• 申請號: 201610139439.1
• 申請日: 2016-03-09
• 公開（公告）號: CN105622657B
• 公開（公告）日: 2018-08-21
• 發明（設計）人: 李玉艷;冉崇昭;曹建琴;馮海威;杜蕾;劉宏武;閆豆豆;徐云根
• 申請（專利權）人: 中國藥科大學
• 主分類號: C07F5/02
• 分類號: C07F5/02;A61K49/00
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明涉及藥物化學領域，公開了一類姜黃素衍生物(I)的合成方法和其在制備用于早期診斷阿爾茲海默癥的近紅外小分子探針中的應用。實驗證明，本發明所涉及的化合物對可溶性Aβ具有很好的選擇性，與可溶性Aβ結合后熒光強度明顯增強，是最具潛力的對可溶性Aβ有選擇性的近紅外熒光小分子探針。

技術領域

本發明涉及藥物化學領域，具體地，涉及一種姜黃素衍生物、其制備方法和應用。

背景技術

阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)是一種進行性神經退行性疾病，影響著全世界數千萬人，至今很難診斷而且不可治愈。隨著社會老齡化，AD患者不斷增加，其高發病率、高致殘率已成為影響人類健康的重大疾患。針對AD的病理機制目前主要有三種假說：淀粉樣蛋白沉積、神經元纖維纏結(neurofibrillary tangles)以及膽堿能神經元退行性病變，其中“淀粉樣級聯假說”被人們廣泛認可。該假說認為：在AD發生的早期，β-淀粉樣蛋白(Aβ，主要是Aβ40和Aβ42)逐漸聚合，沉積形成淀粉樣斑塊，引發tau蛋白磷酸化和神經纖維纏結，最終導致神經元退化、丟失和癡呆。Aβ40/42單體經神經元分泌后，會迅速聚集，形成可溶性的多聚體(二聚體，三聚體)，接著形成可溶性的寡聚體，最后進一步聚集形成不溶性Aβ纖維和斑塊而沉積在腦內。最新的研究發現，沉淀斑塊的多少與AD的嚴重程度并無直接的關聯?？扇苄缘亩垠w、寡聚體等要比不溶性的沉淀斑塊有著更強的神經毒性，也是導致神經退行性病變的直接原因。目前對不溶性Aβ的成像研究非常成功，且已有幾個藥物被批準用于臨床。但對于可溶性物質的成像研究卻鮮有報道。因此檢測可溶性Aβ的成像探針將更有力地推動AD的早期診斷和藥物的開發。與其他成像方法相比，近紅外熒光（NIRF)成像方法具有許多優點：(1)靈敏度高，可實現微弱信號的檢測；(2)檢測安全，不接觸放射性元素；(3)無需耗時，數據采集過程中實時成像；(4)成本適中，無需昂貴的設備和技術高超的人員。

前期的研究中，以姜黃素為骨架架構的NIR熒光探針CRANAD-2與Aβ結合后表現出明顯的熒光強度增加、發色光譜藍移、熒光壽命延長以及光量子產率提高等光學效應。但是CRANAD-2不具有選擇性，既能與可溶性Aβ結合，也能與不可溶Aβ結合，并且與不可溶Aβ作用后熒光強度的增加是與可溶性Aβ作用后的2.3倍?？梢姡F有技術中尚未有以這種姜黃素類化合物為骨架架構的NIR熒光探針，可選擇性地與可溶性Aβ結合的報道，因此，這一現狀亟需解決。

發明內容

本發明所要解決的技術問題是為了克服現有技術中以姜黃素類化合物為骨架架構的NIR熒光探針不具有選擇性，既能與可溶性Aβ結合，也能與不可溶Aβ結合等的技術問題，而提供了一種姜黃素衍生物、其制備方法和應用。本發明的姜黃素類衍生物可選擇性地與可溶性Aβ結合，更有力地推動AD的早期診斷和藥物的開發。

本發明提供了一種如式(I)所示的姜黃素類衍生物：

其中n＝2、3、4；X表示C原子或者N原子；R₁為-NR^aR^b，其中，R^a和R^b獨立地為氫、C_1-6烷基或C_3-6環烷基，但R^a和R^b不同時為氫；R₂為氫、C_1-6烷基、C_3-6環烷基、C_1-6烷氧基或鹵素，，其中R₂表示單取代、二取代(例如2，6-位二取代)或三取代。

如式(I)所示的化合物中，R^a、R^b和R₂中，所述的C_1-6烷基優選C_1-4烷基。所述的C_1-4烷基優選甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基或叔丁基。