[發明專利]含哌嗪結構化合物在制備LSD1抑制劑中的應用

有效

• 申請號: 201610139115.8
• 申請日: 2016-03-12
• 公開（公告）號: CN107174584B
• 公開（公告）日: 2020-09-01
• 發明（設計）人: 周中祥;邢園園;陳應忠;鄧承軍;鄧洪癸;薛婉華;張書祖;陳偉鵬;李芳
• 申請（專利權）人: 福建金樂醫藥科技有限公司
• 主分類號: A61K31/506
• 分類號: A61K31/506;A61K31/496;A61K31/495;C07D403/06;C07D401/06;C07D241/08;C07D417/06;C07D417/12;A61P35/00;A61P35/02
• 代理公司: 福州元創專利商標代理有限公司 35100
• 代理人: 蔡學俊

本發明公開了一種含有哌嗪結構的化合物在制備組蛋白賴氨酸特異性去甲基化酶（LSD1）抑制劑中的應用，該化合物的結構通式為（其中，A為氫、羰基或硫代羰基）或其構型異構體、藥用鹽；或為或其藥用鹽。該化合物對LSD1具有明顯抑制作用，可制備成LSD1抑制劑，用于與組蛋白特異性去甲基化酶活性相關的疾病預防和治療。

技術領域

本發明屬于藥物化學領域，具體涉及含哌嗪結構化合物在制備組蛋白賴氨酸特異性去甲基化酶（LSD1）抑制劑中的應用。

背景技術

基因的突變可能引起疾病，同樣基因活性的變異也可能導致疾病。表觀基因蛋白可以通過對DNA甲基化狀態的改變或對組蛋白后翻譯修飾狀態的改變，達到調控基因活性的目的。因此表觀基因蛋白的不正常表達或調控可以在不同程度上改變一些重要基因的正常活性，從而導致包括癌癥在內的很多疾病。已有報道證實，很多癌癥細胞組織的病變都涉及一個或多個表觀基因蛋白的非正常表達或調控。所以表觀基因蛋白作為藥物研發的靶標越來越受到重視。

表觀基因蛋白LSD1（Histone Lysine Specific Demethylase 1），即組蛋白賴氨酸特異性去甲基化酶1，是一種依賴黃素腺嘌呤二核苷酸（Flavin adeninedinulcleotide，FAD）的胺氧化酶，它能夠去除組蛋白單、雙甲基化的H3K4和H3K9上的甲基（Y. Shi et al.，Cell, 2004，119，941-953）。LSD1的嚴格調控是發揮機體正常功能所必需的，而LSD1的失調通常與疾病相關聯。研究表明LSD1的高表達可以促進非小細胞肺癌的增生、轉移和浸潤，并與病人預后有顯著相關（Lv et al., PLoS ONE, 2012，7：e35065）；LSD1的高表達在原發型肝癌病人也預示不良預后（Zhao et al., World J. Gastroenterol,2012，18，6651-6626）。而失去LSD1會以不依賴于p53或DNMT1的方式，抑制人類結腸癌細胞的增生并改變基因表達（Jin et al., Bio. Chem. J., 2013，449，459-468）。事實上，LSD1在雌激素受體陰性乳腺癌中的高表達，是預示癌癥浸潤性的生物標記物（Lim et al.,Carcinogenesis, 2010，31，512-520）；而結合雄性激素受體復合激活子和FHL2（four anda half LIM-domain protein 2），利用LSD1的高表達可預測前列腺癌復發的可能性（Kahlet al., Cancer Res., 2006，66，11341-11347）。另外腸道癌細胞的研究還進一步表明，對LSD1的抑制可以誘導癌細胞的凋亡（Ding et al., Br. J. Cancer, 2013，109，994-1003）。這些結果都說明，LSD1可以作為抗癌藥物研發的潛在靶標。

在已公布的有關LSD1抑制劑的專利和文獻中，大多數早期發明都是利用反苯環丙胺作為分子的核心骨架，在此基礎上設計出對LSD1有更好選擇性抑制效果的活性分子。其中尤以西班牙的Oryzon Genomics公司最為突出，他們所設計的以反苯環丙胺為核心骨架的抑制劑，極大的提升了其對LSD1抑制效果的選擇性，其分子中的反苯環丙胺官能團與LSD1中的FAD發生化學反應而形成共價鍵。近年來，所發明的越來越多的LSD1抑制劑是基于非共價鍵設計，例如Utah大學發明的含苯甲酰肼化合物系列，以及鄭州大學發明的含三唑基的氨基二硫代甲酸酯化合物系列。本發明合成了一系列含哌嗪結構的非共價鍵抑制劑，對LSD1有較好的抑制效果，可以用于與組蛋白特異性去甲基化酶活性相關的疾病預防和治療。

發明內容

本發明的目的在于提供一種含哌嗪結構化合物在制備組蛋白賴氨酸特異性去甲基化酶（LSD1）抑制劑中的應用。

為實現上述目的，本發明采用如下技術方案：

一種含哌嗪結構化合物在制備LSD1抑制劑中的應用，所述化合物為式Ⅰ所示結構或其藥用鹽：

（Ⅰ）；