[發明專利]一種合成醋酸阿比特龍新方法

有效

• 申請號: 201610131431.0
• 申請日: 2016-03-09
• 公開（公告）號: CN107176965B
• 公開（公告）日: 2021-03-26
• 發明（設計）人: 謝志翔;李中樂;郭躍明
• 申請（專利權）人: 蘭州大學
• 主分類號: C07J43/00
• 分類號: C07J43/00
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明涉及一種合成醋酸阿比特龍新方法，屬于藥物合成領域，更具體地說，涉及治療晚期前列腺癌藥物醋酸阿比特龍新的合成方法以及合成方法中涉及到的新的中間體化合物的制備方法。本發明采用醋酸妊娠雙烯醇酮為原料，經甲基R基亞砜鋰試劑的加成和重排反應得到丙烯醇產物3，丙烯醇3經氧化及雜D?A、異構化、乙?；确磻铣赡繕嘶衔锎姿岚⒈忍佚垺１景l明解決了現有技術存在的合成原料較貴的成本問題，提供了一種收率高，環境污染小，純化簡便的制備阿比特龍和醋酸阿比特龍的方法，此法比較易于放大到工業化生產。

技術領域

本發明屬于藥物合成領域，具體涉及一種新型的制備阿比特龍和醋酸阿比特龍的方法。

背景介紹

阿比特龍(abiraterone)是甾體類孕酮衍生物，是CYP17

(17α-羥化酶和C17,20-裂解酶)的選擇性、不可逆甾體類抑制劑，通過抑制酶活性從而阻止睪丸、腎上腺和腫瘤中的睪酮合成。

醋酸阿比特龍(abiraterone acetate)是阿比特龍的前體藥，

在體內可以迅速轉化為阿比特龍，醋酸阿比特龍與阿比特龍相比具有更高的生物利用度和穩定性(水解等)。因此醋酸阿比特龍獲得批準上市，學名(3β)-17-(3-pyridinyl)-Androsta-5,16-dien-3-ol Acetate，其結構如(1)所示。

美國食品藥品管理局(FDA)于2011年4月批準醋酸阿比特龍上市，商品名：Zytiga；用于治療晚期前列腺癌。醋酸阿比特龍可以降低睪丸素的產生，從而阻止癌細胞的生長，與潑尼松聯用可以治療晚期前列腺癌，延長前列腺癌患者的生命。與目前的常規治療方法相比，療效更好，副作用更低，開創了抗雄激素治療的先河。

目前文獻報道的主要方法為：

(1)以醋酸脫氫表雄酮作為初始原料，先制備它的三氟甲磺酰衍生物，然后和二乙基(3-吡啶基)硼烷偶聯，兩步得到目標化合物醋酸阿比特龍(見專利WO2006021777)。該路線的優點是合成路線較短；缺點是反應過程會產生很多難分離的副產物，難放大生成。此外由于合成中使用了價格較昂貴的三氟甲磺酸酐和二乙基(3-吡啶基)硼烷，因而合成成本較高。

(2)為降低原料成本，先將原料醋酸脫氫表雄酮中的酮羰基轉化成腙，再經歷碘代、Suzuki偶聯反應得到醋酸阿比特龍(見專利CN102816200)。該合成路線與前路線相比雖然在步驟上多了一步，但采用了較便宜的試劑，降低了成本也減少了副產物。但其原料醋酸脫氫表雄酮和二乙基(3-吡啶基)硼烷的價格較高。

(3)為降低原料成本，將原料醋酸脫氫表雄酮換成醋酸妊娠雙烯醇酮，先經過肟化反應得到羥胺化合物，然后經過重排反應得到酰胺化合物，再在鹽酸作用下水解得到醋酸脫氫表雄酮(見專利CN201210245957.3)。由醋酸脫氫表雄酮出發經兩到三步轉化到醋酸阿比特龍。

鑒于現有以醋酸脫氫表雄酮作為原料的合成路線合成成本較高，而由醋酸妊娠雙烯醇酮作為原料則存在路線較長，而且也沒有避開另一個較貴的原料，即二乙基(3-吡啶基)硼烷。因此為了避開國外專利仿制合成此藥物，急需發展一種新型的替代合成路線，滿足便捷、經濟和大規模生產制備醋酸阿比特龍的要求。

發明內容

本發明的目的在于避開國內外專利及降低合成成本，提供一條便捷、經濟的制備醋酸阿比特龍的方法。

本發明的阿比特龍與醋酸阿比特龍的制備方法，其包括以下步驟：