[發明專利]手性亞砜類化合物的制備新方法

無效

• 申請號: 200810045020.5
• 申請日: 2008-03-19
• 公開（公告）號: CN101538264A
• 公開（公告）日: 2009-09-23
• 發明（設計）人: 廖建;田添;黃晴菲;鄧金根;朱槿;朱劍平
• 申請（專利權）人: 中國科學院成都有機化學有限公司;成都麗凱手性技術有限公司
• 主分類號: C07D401/12
• 分類號: C07D401/12;C07B53/00
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

發明領域

本發明涉及一種對映體選擇性催化氧化制備富含單一對映體或者光學純的具有抗消化潰瘍活性的手性亞砜類化合物方法。

技術背景

具有2-[[(2-吡啶基)亞甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑結構或結構相關的亞砜類化合物I能夠抑制H⁺，K⁺-ATP酶(又稱為質子泵)的活性，抑制胃酸分泌，已被廣泛用于治療胃酸分泌過多引起的消化性潰瘍，及其相關的疾病。

奧美拉唑：R₁＝CH₃，R₂＝OCH₃，R₃＝CH₃，R₄＝R₆＝R₇＝H，R₅＝OCH₃

蘭索拉唑：R₁＝H，R₂＝OCH₂CF₃，R₃＝CH₃，R₄＝R₅＝R₆＝R₇＝H

泮托拉唑：R₁＝H，R₂＝OCH₃，R₃＝OCH₃，R₄＝R₆＝R₇＝H，R₅＝OCHF₂

在不對稱取代的亞砜化合物中，硫原子是手性的，以上所示對胃酸分泌具有抑制作用的化合物的手性就表現在硫原子上。事實上，這類化合物存在著兩種單一對映體，左旋-(-)-體和右旋-(+)-體，即S-構型和R-構型。早期研究表明S-(-)-奧美拉唑具有更好的臨床療效，因此首個上市的手性質子泵抑制劑是S-(-)-奧美拉唑。目前該類化合物的工業化是通過氧化相應的硫醚化合物來實現的，一般氧化方法得到的是外消旋混合物，而采用特殊氧化方法(如加入手性試劑)可獲得單一對映體或富含單一對映體形式的產物。

德國專利DE4035455(WO92/08716)和WO94/27988描述了一種將[(吡啶基亞甲基)亞磺酰基]-1H-苯并咪唑分離成單一對映體的方法，該方法采用化學方法在分子中引入一手性基團，使原外消旋體產生立體差異，再進行分離純化，然后將引入的手性基團解離，得到單一對映體的亞砜類手性質子泵抑制劑。WO91/12221描述了將纖維素酶固定在載體硅膠上直接將外消旋體奧美拉唑拆分成單一對映體。

WO96/17076和WO96/17077分別描述了使用微生物進行選擇性氧化硫醚或選擇性還原砜類化合物來獲得單一對映體的亞砜類化合物的方法。

中國專利ZL98124029.1描述了光學純的苯并咪唑類抗消化性潰瘍藥物包結拆分的制備方法；中國專利ZL00113036.6描述了采用包結拆分法制備光學純蘭索拉唑的方法；中國專利ZL03135164.6描述了獲得固體光學純中性的S-(-)-和R-(+)-奧美拉唑的制備方法；申請號為200510049387的中國專利給出了一種奧美拉唑對映體的模擬移動床色譜分離方法。

中國專利ZL95194956.X(WO96/02535，US5948789)描述了一種在(+)-或(-)-酒石酸二乙酯和異丙醇鈦(IV)存在下，對映選擇氧化硫醚成亞砜的方法；并通過此方法合成了(-)-和(+)-奧美拉唑、(-)-和(+)-蘭索拉唑、(-)-和(+)-泮托拉唑以及(-)-和(+)-雷貝拉唑。申請號為200380104409.8(WO2004/052881)的中國專利描述了在(+)-或(-)-酒石酸衍生物和烷氧基鋯(IV)或烷氧基鉿(IV)存在下選擇性氧化硫醚合成S-泮托拉唑的方法。

申請號為200610023955(DE102005061720)的中國專利描述了一種使用金屬鈦和手性二醇配體原位生成含鈦催化劑，制備S-(-)-奧美拉唑的方法；申請號為200710010273.4的中國專利描述了一種使用烷氧基鈦(IV)或烷氧基鋯(IV)和手性氨基醇配體原位生成金屬催化劑，制備S-奧美拉唑、S-蘭索拉唑、S-泮托拉唑、S-雷貝拉唑和S-泰妥拉唑的方法。