[發明專利]一種白蛋白納米粒及其制備方法和用途

有效

• 申請號: 201610127433.2
• 申請日: 2016-03-07
• 公開（公告）號: CN107157950B
• 公開（公告）日: 2021-05-25
• 發明（設計）人: 黃永焯;藺婷婷;姜一帆
• 申請（專利權）人: 中國科學院上海藥物研究所
• 主分類號: A61K9/51
• 分類號: A61K9/51;A61K45/00;A61K47/42;A61K31/167;A61K31/337;A61P35/00
• 代理公司: 北京金信知識產權代理有限公司 11225
• 代理人: 張皓;錢程

本發明涉及一種白蛋白納米粒的制備方法及通過該方法制備的白蛋白納米粒以及該白蛋白納米粒的制藥用途。更具體地，本發明涉及一種白蛋白納米粒的制備方法，該方法包括以下步驟：1)將白蛋白溶解于脲溶液中混勻后，加入硼氫化鈉溶液，得到變性白蛋白的脲溶液；2)將無水乙醇或其他有機溶劑加入到所述白蛋白變性的脲溶液中，然后加入純化水，即形成白蛋白納米粒。此外，本發明還涉及由上述方法制備的白蛋白納米粒以及該白蛋白納米粒的制藥用途。

技術領域

本發明屬于生物醫藥領域，更具體而言，本發明涉及一種白蛋白納米粒及其制備方法和用途。

背景技術

腦膠質瘤是中樞神經系統性疾病中最主要的腫瘤，大約占40％，主要分為膠質母細胞瘤和間變性星形細胞瘤兩種。在過去的幾年中，盡管傳統的治療方式(如手術、放療和化療)的水平提高很多，但是腦腫瘤患者的生存期并沒有得到顯著地提高，仍然為不到兩年。化療仍然是治療腦膠質瘤的主要方式。而化療由于血腦屏障的存在，使得腫瘤局部的藥物濃度較低，加上化療藥物的毒副作用明顯，因此療效不佳。一般來說，聯合應用兩種或兩種以上藥物，是克服不良的毒性和其他副作用的一個比較有前途的戰略，并且可以減少化療藥物的劑量和到達作用的靶點。

盡管在開發治療途徑中做了巨大的努力，但是，腦腫瘤的治療仍然是腫瘤學領域的一個嚴峻的挑戰。治療腦腫瘤的障礙主要有以下幾點：1、腦部結構復雜；2、許多腦腫瘤是異質性和侵入性的；3、很難確定腫瘤邊緣和侵入的腫瘤；4、治療藥物在腫瘤的部位不能蓄積；5、化療后期產生耐藥。血腦屏障主要由腦微血管內皮細胞構成，從而阻礙藥物以及載藥系統等進入到腦腫瘤。除此之外，許多化合物進入腦部都被血腦屏障上高表達的包括P-糖蛋白之類的ATP結合盒所限制。因此，有效的靶向腦膠質瘤的唯一辦法就是確定一個載藥系統，既可以跨越血腦屏障而防止被ABC蛋白排出，又可以殺死腦膠質瘤細胞。

白蛋白是一個分子量為66KDa的血清的主要組成部分的蛋白，由于它的醫學意義，充足，低毒，低免疫原性，所以是常用的藥物載體。并且，白蛋白可以通過EPR效應較好的蓄積在惡性腫瘤和炎癥部位。考慮到白蛋白的EPR效應和較好的在腫瘤間隙的累積，因此將白蛋白開發為藥物載體是廣受歡迎的。另外，據報道穿膜肽可以導致明顯的瘤內攝取和滲透。

在治療腦腫瘤的研究中，發現了一些在腦腫瘤中高表達的受體，包括SPARC(富含半胱氨酸的分泌蛋白)，可以與白蛋白特異性的結合。Gao等發現了白蛋白納米粒可以較好地蓄積在腫瘤部位并發揮藥效(Gao H,Wang Y,Chen C,et al.Incorporation oflapatinib into core–shell nanoparticles improves both the solubility andanti-glioma effects of the drug[J].International journal of pharmaceutics,2014,461(1):478-488.)。當白蛋白納米粒在體內通過各種糖蛋白如gp60形成小窩并內吞進入腫瘤部位，可被SPARC特異性的結合，從而形成一個類似儲藥池的作用，使腫瘤細胞更容易凋亡被殺死。因此，白蛋白納米粒可以較好的富集在腫瘤部位，不僅是由于大小尺寸在100nm左右的EPR效應所致，更重要的是腫瘤上面SPARC的高表達。

目前制備白蛋白納米粒的常用方法有兩種：交聯法與高壓勻質法。前者需要用到毒性較大的交聯劑(如戊二醛)，殘留試劑嚴重影響用藥安全。后者采用高壓勻質法，通過專用設備對白蛋白溶液進行高壓勻質令其變性形成納米粒。這兩種方法存在設備要求復雜、制備的白蛋白納米粒產品包載能力弱以及安全性差等的缺陷。因此，仍需要一種安全便捷的方法來生產可以包載多種藥物的具有增強的載藥能力的白蛋白納米粒。