[發明專利]一種碳酸司維拉姆制備工藝

有效

• 申請號: 201610120875.4
• 申請日: 2016-03-04
• 公開（公告）號: CN105732865A
• 公開（公告）日: 2016-07-06
• 發明（設計）人: 楊南松;趙云德;韓雨田;朱林飛
• 申請（專利權）人: 揚州天和藥業有限公司
• 主分類號: C08F126/02
• 分類號: C08F126/02;C08F8/44;C08J3/24;C08K5/1515;A61K31/785;A61P3/12;A61P7/08
• 代理公司: 揚州市錦江專利事務所 32106
• 代理人: 江平

技術領域

本發明涉及一種碳酸司維拉姆的生產技術領域。

背景技術

碳酸司維拉姆，別名2-丙烯-1-胺與環氧氯丙烷的聚合物碳酸鹽，分子式：(C₃H₇N)m.(C₃H₅ClO)n.(CH₂O₃)x。司維拉姆，用于治療慢性腎病透析患者的高磷酸酯酶血癥。該藥原研者為Genzyme公司（今屬Sanofi)，1998年美國FDA批準其鹽酸鹽膠囊上市，2000年鹽酸鹽片劑(Renagel400mg&800mg)上市。2007年，其第二代產品碳酸鹽片劑（Renvela800mg)被批準上市。

目前碳酸司維拉姆已上市的制劑類型為片劑，規格為800mg。用于慢性腎衰病人在血液透析時的血清無機磷和鈣含量的控制以及繼發性甲狀旁腺功能亢進。碳酸司維拉姆作為一種既不含鈣、又不含有金屬的磷酸鹽結合劑。它不會為系統吸收，故能在提供安全、有效控制血清磷作用的同時避免了鈣和金屬蓄積的擔憂。司維拉姆尚有顯著的低密度脂蛋白膽固醇水平降低的額外益處。透析人群常見血清磷水平升高，會使心血管發病率和死亡率升高。因此控制血清磷濃度是必要的。碳酸司維拉姆不僅保留了鹽酸司維拉姆的所有優點。且它還能同時提供碳酸鹽緩沖劑的額外益處。臨床比較證實：碳酸司維拉姆和鹽酸司維拉姆兩藥控制正行透析之慢性腎病人群血清磷濃度的療效相當，但碳酸司維拉姆治療個體更可能維持適宜的碳酸氫鹽水平，故胃腸道副反應發生率更低。

碳酸司維拉姆(sevelamerCarbonate)是一種不吸收，不含鈣的磷酸結合物，用以替代已經被批準使用的鹽酸司維拉姆。碳酸司維拉姆的化學成分為聚(丙烯氨-共-N，N’-二烯丙基-1，3二氨基-2-羥基丙烷)碳酸鹽，包含多種胺基基團，被聚合物骨架上的碳所分離。胺在胃腸道中質子化，因此這些正電荷在腸道中會結合負電離子，例如在消化過程中釋放的磷酸鹽。磷從聚合物中解離后不能吸收到血中，通過腸道以糞便方式排泄。2007年10月19日，碳酸司維拉姆在美國被批準用于控制接收透析的慢性腎臟病患者控制血清磷水平。該品種的市場潛力巨大，前景較好。

發明內容

本發明的目的是提供一種碳酸司維拉姆制備工藝，以降低產品能耗、改善產品質量、解決廢水產生問題、降低勞動強度、提高勞動生產率。

本發明包括以下步驟：

1）以烯丙基胺鹽酸鹽水溶液為原料，在原料中先后兩次加入引發劑V50，進行聚合反應，取得聚烯丙胺鹽酸鹽；

2）將聚烯丙胺鹽酸鹽和純化水混合攪拌溶解至無色澄清液后，以氫氧化鈉調節溶液的pH值至10～12，取得聚烯丙胺鹽酸鹽的溶液；

3）向聚烯丙胺鹽酸鹽的溶液中加入環氧氯丙烷的乙腈溶液，攪拌后，在溫度為20～30℃的條件下固化得到聚合后膠狀物；

4）聚合后膠狀物經膠體磨研磨后加入氫氧化鈉水溶液，控制溫度20～30℃，攪拌1～1.5小時；離心，再水洗3～5次得到司維拉姆堿；

5）在司維拉姆堿中加入純化水后升溫，通入二氧化碳，保溫攪拌反應后離心、經80～105℃干燥得到碳酸司維拉姆。

其特征在于：

所述步驟1）中根據所用引發劑V50的半衰期，在第一次加入引發劑24h后再次加入引發劑，可使反應更為完全，2次加入引發劑的反應溫度分別為50℃～55℃、54℃～60℃，通過此方法可使收率提高約5%，粘度提高20～35%；

所述步驟2）中，所述聚烯丙胺鹽酸鹽和純化水的混合質量比為1∶6.5～10；

所述步驟3）中環氧氯丙烷乙腈溶液的質量百分數為50%；所述聚烯丙胺鹽酸鹽和環氧氯丙烷乙腈溶液的摩爾比降低為8～20∶1；

所述步驟4）中將聚合后膠狀物經膠體磨研磨至50目后加入質量百分數為4%的氫氧化鈉水溶液。

本發明所述步驟1）中根據所用引發劑V50的半衰期，在第一次加入引發劑24h后再次加入引發劑，較一次性加入引發劑此種加入方式可使引發劑反應更為完全。

所述步驟2）中，所述聚烯丙胺鹽酸鹽和純化水的混合質量比為1∶6.5～10。如此處純化水添加過少，則會導致后續反應不完全，如純化水添加過多，則會增加環氧氯丙烷的用量，導致浪費和三廢排放的增加。而在混合質量比為1∶6.5～10時，效果最佳。